Myélodysplasie

Définition

Définition

La myélodysplasie (en anglais myelodysplasia) est une pathologie qui touche la moelle osseuse, au sein duquel sont fabriqués :

  • Les globules rouges.
  • Les globules blancs.
  • Les plaquettes.

Généralités

Dans un tout autre contexte, le terme myélodysplasie a été utilisé par Fuchs en 1909 pour caractériser une ou plusieurs anomalies de développement, d'origine congénitale touchant la moelle épinière (donc nerveuse) cette fois-ci, et non pas osseuse (qui fabrique les cellules sanguines). Pour mieux comprendre le syndrome myélodysplasique, il est nécessaire d'avoir en mémoire quelques notions de base en hématologie (spécialités médicales concernant le sang). 

Le mot dysplasie désigne l'anomalie de maturation d'une ou deux, voire de trois lignées au niveau de la moelle osseuse. On entend par lignée, le processus de maturation, c'est-à-dire en quelque sorte, la façon de constituer, de former, une cellule sanguine à partir d'une cellule-souche, cellule de départ qui est indifférenciée. Les spécialistes appellent ce type de cellules, les cellules totipotentes. Ceci signifie qu'une cellule de départ peut évoluer soit pour donner un globule rouge, soit pour donner un globule blanc soit pour donner une plaquette. Le processus de maturation porte le nom d'hématopoïèse ou formation sanguine.

Pour comprendre ce processus, il faut se remémorer les états de développement et de maturation des différentes cellules sanguines de départ. Elles se divisent toutes en permanence, et chacune de ces cellules-souches, qui est nouvellement constituée, se différencie en cellules différentes de la lignée sanguine. Chacune de ces lignées cellulaires, se spécialise au final grâce a un grand nombre des divisions, qui sont les suivantes :

  • Erythrocyte (en anglais erythrocyte).
  • Granulocyte.
  • Lymphocyte (en anglais cell).
  • Monocyte.
  • Plaquette (en anglais platelet).

La formation des globules rouges, qui porte précisément le nom de l'érythropoïèse passe par plusieurs stades de développement dont le premier stade transforme une cellule totipotente en un proérythroblaste qui, à son tour, se différencie en érythroblaste (après l'incorporation de fer et de pigments sanguins qui est l'hémoglobine). Cette cellule devient ensuite normoblaste dont le noyau se condense progressivement puis s'atrophie. La phase suivante est celle de réticulocyte qui se transforme en érythrocyte qui est la dernière cellule s'apprêtant à quitter la moelle osseuse, pour passer dans la circulation sanguine. Les érythrocytes perdent totalement leur noyau, et ne possèdent plus la capacité de se diviser.  

La formation des globules blancs qui porte le nom de leucopoïèse entrant également dans le cadre de l'hématopoïèse, débute par une cellule-souche totipotente comme pour le globule rouge précédemment décrit. Tout commence par un monoblaste, lymphoblaste ou myéloblaste à partir desquels, vont se développer les lignées cellulaires principales des globules blancs. Autrement dit, les monoblastes vont se transformer en plusieurs étapes de division en promonocytes qui vont se développer eux-mêmes en monocytes

Les lymphoblastes vont se transformer en prolymphocytes qui vont eux-mêmes donner les lymphocytes B. En fonction de leur lieu de maturation, les lymphocytes T vont subir une maturation à l'intérieur du thymus,  et les lymphocytes B vont subir une maturation à l'intérieur de l'os (en anglais bone marrow).

Les granulocytes vont se développer à partir des myéloblastes en passant par les stades :

La formation des thrombocytes, c'est-à-dire des plaquettes, porte le nom de thrombocytopoïèseCertaines cellules-souches se différencient en mégacaryoblaste un des précurseurs des plaquettes. 

L'étape suivante, est la transformation des mégacaryoblastes (en anglais megakaryoblasts) en promégacaryocytes qui deviennent eux-mêmes des mégacaryocytes que l'on appelle également cellules géantes de la moelle osseuse. Les plaquettes qui rappelons-le, portent également le nom de thrombocytes sont, avec un diamètre moyen de 3 µ et un volume moyen de 7 microcubes, les plus grandes cellules de la moelle osseuse. Ensuite, par fragmentation du cytoplasme, les mégacaryocytes donnent naissance aux thrombocytes, c'est-à-dire aux plaquettes proprement dit. Pour finir, ce sont des petits morceaux de mégacaryocytes qui aboutissent à la formation de plaquettes. Il s'agit de formation sans noyau, ayant la forme de petites plaques plus ou moins sphériques. 

En résumé, le syndrome myélodysplasique est une anomalie des différentes étapes que nous venons de citer. L'anomalie peut porter sur la première, la deuxième et la troisième lignée, et se déroule comme nous venons de l'indiquer, au sein de la moelle osseuse. Ceci entraîne des altérations de la quantité de chacun des éléments obtenus, c'est-à-dire globules rouges, globules blancs, et plaquettes. Ceci porte le nom de cytopénie, cytopénie de la lignée érythropoïétique, ou cytopénie au cours de l'érythropoïèse (formation des globules rouges), cytopénie de la leucopoïèse (formation des globules blancs),  et cytopénie de la thrombopoïése (formation des plaquettes).

Classification

  • La myélodysplasie de la moelle épinière, qui rappelons-le n'a rien à voir avec la myélodysplasie de la moelle osseuse désigne une ou plusieurs affections de la moelle épinière (en anglais spinal cord).
  • La myélopathie cervicarthrosique, appelée également myélopathie cervicale, est une complication rare de l'arthrose touchant la partie de la colonne vertébrale concernant les vertèbres cervicales (le cou). Pour certains, les lésions secondaires à la myélodysplasie de la moelle épinière seraient à l'origine de malformations de type syndactylie, ou encore de malformations du canal sacré (passage de la moelle épinière à l'intérieur de la colonne vertébrale de la zone correspondant au bas du bassin). La syndactylie (en anglais syndactyly) est une malformation, se caractérisant par la soudure des doigts entre eux, la soudure des plans superficiels (doigts palmés), mais également des phalanges osseuses dans leur totalité (plus exceptionnellement). On a constaté chez des patients des incontinences urinaires nocturnes (impossibilité de retenir les urines pendant la nuit), des troubles de la sensibilité au niveau des pieds, et des perturbations des réflexes. Ce terme issu du latin reflectere : réfléchir, est une réponse motrice (entraînant un mouvement) brève, instantanée, et involontaire de l'organisme grâce à une action de système nerveux. Ces réponses sont secondaires à une stimulation sensitive. La réponse sensitive est en rapport avec les sensations transmises par les nerfs sensitifs par l'intermédiaire des terminaisons nerveuses. L'exemple le plus connu du grand public est celui du réflexe rotulien qui consiste à frapper d'un coup bref, mais suffisamment violent, le tendon situé en dessous de la rotule. Ce geste entraîne un redressement de la jambe quand l'individu concerné n'oppose aucune résistance, et ne présente pas d'atteinte du système nerveux.
  • La myélodysplasie de la moelle osseuse appelée également syndrome myélodysplasique (S.M.D.) se caractérise par la présence de cellules souches en quantité élevée, mais anormales se différenciant des aplasies (absence de cellules souches) que l'on devrait appeler logiquement hypoplasies (diminution du nombre des cellules-souches). Les cellules-souches sont les cellules précurseurs (bébés cellules) des globules rouges, globules blancs, et plaquettes.

En ce qui concerne le syndrome myélodysplasie,  il faut distinguer les formes primitives et les formes secondaires. 

Parmi les formes primitives soit 90 % des cas, il faut citer :

  • La leucémie myélomonocytaire chronique qui se caractérise par une élévation d'une variété de globules blancs : les monocytes. Il s'agit donc d'une monocytose qui s'accompagne de la présence, dans le sang, d'un grand nombre de monocytes qui n'ont pas complètement mûri, et que l'on appelle des monocytes immatures associés à une anémie. Assez souvent, il est possible, au cours de la leucémie myélomonocytaire chronique, de rencontrer une thrombopénie, ce qui traduit une dysplasie des trois lignées sanguines (des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes). Au cours de cette maladie, on ne constate pas la présence de chromosomes Ph. Des examens de laboratoire, montrent une augmentation des lysozymes du sang, et le myélogramme montre une prolifération des éléments granuleux, ainsi qu'un trop grand nombre de myéloblastes et de monocytes. Pour ne pas confondre cette maladie avec une autre affection, il est nécessaire d'exclure une monocytose réactionnelle, c'est-à-dire survenant à la suite de certaines maladies comme la syphilis, un cancer, ou encore la tuberculose. L'évolution de cette maladie, se fait souvent vers une leucémie aiguë.
  • Les anémies réfractaires idiopathiques dont l'apparition se fait essentiellement après l'âge de 50 ans, et qui se caractérisent par une résistance aux divers médicaments qui sont proposés aux patients. Dans ce cas, on constate une atteinte des deux ou des trois lignées assez fréquemment. L'évolution de ces anémies se fait vers une leucémie aiguë non lymphoblastique, assez fréquemment mais pas obligatoirement, c'est ce que l'on appelle le syndrome préleucémique. Récemment, les anémies réfractaires ont été séparées en deux groupes, selon que la dysplasie concerne uniquement les lignées érythroïdes (celle des globules rouges), ou plusieurs lignées à la fois.
  • Le syndrome 5q- se caractérise par une augmentation du nombre des plaquettes, et des mégacaryocytes qui apparaissent segmentés en cas d'anomalies chromosomiques de type délétion du bras long du chromosome numéro cinq.
  • La métaplasie myéloïde hagnogénique.

 

Symptômes

Symptômes

Les symptômes d'une myélodysplasie sont :

  • Ils dépendent des cellules-souches (blastes) les plus touchées. En effet, selon les éléments atteints on constate :
    • Une anémie par manque de globules rouges se traduisant par un essoufflement, une pâleur, et une fatigue.
    • Des infections secondaires à la carence en globules blancs.
    • Des hémorragies dues au manque de plaquettes.
    • Fatigue.
    • Dyspnée (difficulté respiratoire).
    • Pâleur.
    • Patient atteint d'une trisomie 21 (syndrome de Down).
    • Notion de maladie familiale en faveur d'une forme héréditaire d'anémie sidéroblastique.
    • Notion de maladie familiale de maladie de Fanconi.
    • Notion d'antécédent d'hémopathie, ou de maladie constitutionnelle
    • Un patient sur deux, ne ressent aucun symptôme, et la maladie est découverte de manière fortuite par des examens sanguins.
    • On note l'absence de syndrome tumoral (sauf dans la leucémie myélomonocytaire chronique).
  • Parfois, on observe des manifestations auto-immunes :

Physiopathologie

Le syndrome myélodysplasique désigne un ensemble hétérogène d'hémopathies (maladie du sang) s'observant essentiellement chez les sujets âgés, et se caractérisant par une anomalie de la maturation d'une seule, de deux, ou de trois lignées hématopoïétiques, siégeant au sein de la moelle osseuse. Ces altérations aboutissent à des modifications en quantité de la formule numération sanguine (globules rouges, globules blancs et plaquettes), c'est-à-dire ce que les spécialistes en hématologie appellent une cytopénie de la lignée érythrocytaire (des globules rouges), leucocytaire (des globules blancs) et thrombocytaire (des plaquettes).

La myélodysplasie définit plus couramment le syndrome myélodysplasique, et désigne également la dysmyélopoïèse (en anglais dysmyelopoiesis), correspondant à une anomalie de la moelle osseuse. Les patients atteints de cette anomalie ont un risque plus élevé d'évoluer vers une leucémie aiguë de type myéloïde (sans que cette complication de la dysmyélopoïèse soit permanente). Ces anomalies de la moelle osseuse, entraînent une perturbation de la formation :

  • Des globules rouges : dysérythropoïèse.
  • Des globules blancs : dysgranulopoïèse.
  • Des plaquettes : dysmégacaryopoïèse.

Épidémiologie

Le syndrome myélodysplasique concerne à peu près :

  • 4 cas pour 100 000 habitants/an à 60 ans.
  • Puis augmente avec l'âge 70 pour 100 000 habitants/an de 70 à 80 ans.

Les enfants sont très rarement atteints,  néanmoins il est possible d'observer des cas de leucémie monocytaire.

La myélodysplasie qui fait suite à un traitement contre le cancer, ne présente aucune relation avec l'âge du patient, et se voit chez près de 15 % des cas dans une période de 10 ans qui suit le traitement.

Examen médical

Examen physique

L'examen clinique du patient, et plus précisément la palpation de l'abdomen, objective une augmentation de volume de la rate (splénomégalie) dans 20 % des cas.  On constate généralement une pâleur, et une dyspnée associées à une fatigueParfois le patient présente un syndrome de Sweet, ou dermatose neutrophilique fébrile.

Labo

Les analyses de laboratoire montrent une baisse de la lignée érythrocytaire, soit de manière isolée, soit appartenant à une baisse des deux autres lignées, c'est-à-dire celle des globules blancs (neutropénie), et des plaquettes (thrombopénie). L'anémie est le plus souvent de type macrocytaire

L'examen microscopique des plaquettes, montre que celles-ci sont de grande taille, et ne contiennent que peu de granulations. Il en est de même des neutrophiles qui sont pauvres en granulations, et qui ont un noyau ayant pour caractéristique d'être peu lobulé, et susceptible de contenir des corps de DöhleOn recherchera toujours une anémie sidéroblastique à la coloration de Perls.

Examen complémentaire

Les examens complémentaires, et plus particulièrement les analyses de sang, révèlent une diminution du nombre des globules blancs, des plaquettes, et des globules rouges. On réalise un myélogramme pour analyser la moelle osseuse. Celui-ci montre que les précurseurs (cellules souches) des différentes cellules sanguines, sont en nombre élevé, mais anormal. Le pronostic dépend du pourcentage de blastes, c'est-à-dire de cellules jeunes dans la moelle osseuse.

L'analyse cytogénétique et l'étude par FISH (hybridation in situ fluorescente) sont susceptibles de faire découvrir une anomalie génétique. 

L'examen microscopique de ces cellules révèle des anomalies. Chez certains patients on constate un excès de formes jeunes (blastes), ou encore de cellules contenant du fer que l'on appelle les sidéroblastes. Un examen plus approfondi, révèle quelquefois que les cellules ont perdu leur chromosome numéro 5, ou numéro 7.  Parfois même on constate qu'il existe un chromosome en nombre supplémentaire, essentiellement en ce qui concerne le chromosome numéro 8 chez certains patients. On peut aussi réaliser une biopsie ostéomédullaire devant une moelle pauvre pour différencier les syndromes myélodysplasies hypo-cellulaires, des syndromes myélodysplasies avec myélofibrose

Les autres examens possibles sont :

  • Ferritine pour évaluer la surcharge en fer.
  • Typage HLA si le patient est en âge de recevoir une greffe de moelle.
  • Dosage de l'EPO sérique (pour prévoir la réponse au traitement par EPO recombinante).
  • Vitamines B9 et B12 pour le diagnostic différentiel.

Cause

Cause

Le plus souvent l'origine du syndrome myélodysplasique est inconnue, sans circonstance favorisante particulière. On parle alors de syndrome myélodysplasique primitif ou de novo. Parfois, cette affection est secondaire à :

  • Une exposition professionnelle à des toxiques (benzène).
  • A un traitement par rayons : radiothérapie.

Les médicaments accusés le plus souvent liés aux chimiothérapies  (liste non exhaustive) sont :

  • Le busulfan.
  • La procarbazine avec une période de latence de cinq à sept ans.
  • Certains immunosuppresseurs (utilisés par exemple à la maladie de Fanconi).
  • Les nitroso-urées.
  • Les anthracyclines.
  • Les agents alkylants.
  • Les nitroso-urées.
  • Les inhibiteurs des topo-isomérases de l'ADN avec une latence de deux ans.

Les perturbations génétiques sont le plus souvent des délétions que des translocations. Citons par exemple :

  • La perte de gènes suppresseurs de tumeurs.
  • Des mutations activatrices d'oncogènes ou de lésions nocives.
  • La perte d'une partie, ou de l'ensemble du chromosome 5, 7, 20.
  • La trisomie 8.
  • Les mutations sur les gènes anti-apoptose et suppresseurs de tumeurs.

Traitement

Traitement

Les traitements d'une myélodysplasie sont :

  • Le traitement est symptomatique, c'est-à-dire il vise à corriger les déficiences (anémie, troubles de la coagulation sanguine, infections). C'est la raison pour laquelle on utilise :
    • Soit des transfusions sanguine.
    • Soit des antibiotiques entre autres.
  • En présence d'un nombre très peu important de globules blancs, on utilise certains facteurs de croissance, pouvant éventuellement augmenter la production de ces globules rouges.
  • En cas de survenue de leucémie, la greffe de moelle est proposée chez des sujets peu âgés.
  • Une nouvelle molécule : la lenalomide (Revlimid) pourrait permettre de traiter l'anémie de certains malades.
  • L'amifostine qui est un thiophosphanate organique bloquant l'apoptose entraîne quelquefois une amélioration. Néanmoins ces médicaments ont des effets indésirables importants.
  • Les facteurs de croissance hématopoïétiques sont efficaces pour les formes peu sévères.
  • L'érythropoïétine utilisée seule, ou en association, améliore quelquefois la quantité d'hémoglobine. 
  • Les transfusions sanguines doivent être, le plus souvent, suivies de l'utilisation de chélateurs («emprisonneurs») de fer.

Évolution

Évolution

La myélodysplasie reste quelquefois stable durant une longue période (plusieurs années), mais le pronostic est globalement mauvais. Elle peut également évoluer progressivement vers une leucémie myéloblastiqueLa survie est variable selon le type de syndrome myélodysplasiqueElle est beaucoup plus longue quand il s'agit de syndrome 5q– ou d'anémie sidéroblastique, à l'opposé d'une anémie réfractaire, ou d'une pancytopénie grave avec monosomie 7. A l'heure actuelle, les syndromes myélodysplasiques ne peuvent pas être guéris.

Complications

Le décès du patient est plus le résultat de maladies indépendantes, que du syndrome myélodysplasique lui-même. Les complications sont le plus souvent :

  • La pancytopénie (en anglais pancytopenia), qui est la diminution du nombre des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes à cause du syndrome myélodysplasique.
  • L'évolution vers la leucémie aiguë myéloïde, plus ou moins rapidement selon les patients.
  • On peut aussi avoir une surcharge en fer post-transfusionnelle.

Diagnostic différentiel

La myélodysplasie ne doit pas être confondue avec :

  • Une carence en vitamine B12 ou en vitamine B9 (un dosage spécifique est nécessaire).
  • Un alcoolisme chronique, une cirrhose, une insuffisance rénale chronique, une hypothyroïdie.
  • Une carence en folate (le dosage spécifique est utile).
  • Une anémie sidéroblastique congénitale
  • Un saturnisme
  • Une intoxication par une substance chimique est transitoire.
  • Une infection virale à la phase aiguë.
  • Une leucémie aiguë au début.

Le diagnostic de syndrome myélodysplasique, d'après l'organisation mondiale de la santé, peut être porté si l'on constate la présence d'au moins 20 % de blastes dans la moelle osseuse.

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