Le plus souvent l'origine du syndrome myélodysplasique est inconnue.
Parfois on constate une exposition professionnelle à des toxiques (benzène). Certains patients ont subi un traitement prolongé et étendu par rayons (radiothérapie).
Les médicaments accusés le plus souvent sont les suivants (liste non exhaustive):
- Le busulfan.
- La procarbazine avec une période de latence de cinq à sept ans.
- Certains immunosuppresseurs (utilisé par exemple à la maladie de Fanconi).
- Les nitroso-urées.
- Les inhibiteurs des topo-isomérases de l'ADN avec une latence de deux ans.
Les perturbations génétiques sont le plus souvent des délétions que des translocations. Citons par exemple :
- La perte de gènes suppresseurs de tumeur.
- Des mutations activatrices d'oncogènes ou de lésions nocives.
- La perte d'une partie ou de l'ensemble du chromosome 5, 7, 20.
- La trisomie 8.
- Les mutations sur les gènes anti-apoptose et suppresseurs de tumeurs.