Insuline

L'insuline est une hormone sécrétée par le pancréas, utilisée pour la première fois comme médicament hypoglycémiant par Frédéric Banting et Charles Best en 1923 au Canada. Elle est qualifiée d’hypoglycémiante parce qu’elle diminue le taux de glucose (sucre simple) dans le sang (glycémie). Son insuffisance de fabrication provoque le diabète.

L'insulinome (du latin insula : île, en anglais insulinoma) est une tumeur du pancréas. Appelé également nésidioblastome, il s'agit d'un adénome c'est-à-dire une tumeur bénigne langerhansienne (des cellules de Langerhans) ou maligne, dans ce cas la tumeur porte le nom d'épithéliome langerhansien (carcinome langerhansien). Certaines formes d'insulinomes sont constituées de cellules sécrétrices d'insuline entraînant une hypoglycémie c'est-à-dire une chute du taux de sucre dans le sang.

Le plus souvent l'insulinome apparaît entre 40 et 50 ans. L'insulinome est une tumeur endocrine (sécrétion d'une hormone dans le sang) du pancréas qui dérive des cellules bêta de cet organe.

Parfois les adénomes multiples sont associés à des adénomes des parathyroïdes et de l'hypophyse. C'est le cas par exemple de la néoplasie endocrinienne multiple de type I (NEM). Parfois il s'agit d'une tumeur des glandes surrénales (syndrome d'Anderson) de tumeur mésenchymateuse thoracique ou abdominale comme dans le syndrome de Dodge-Potter. L'atteinte hépatique survenant concurremment avec l'insulinome fait partie du syndrome de Nadler-Wolfer-Elliot.
Le syndrome de Harris, appelé également hyperinsulinisme organique, est un ensemble de symptômes comprenant entre autres une hypoglycémie (chute du taux de sucre dans le sang) due à des lésions organiques concernant le pancréas et entraînant une sécrétion trop importante d'insuline. Il peut s'agir d'un insulinome ou d'une hyperplasie des îlots de Langerhans.

Les symptômes que présentent les malades, le plus fréquemment, sont dus aux effets de l'hypoglycémie. Cette hypoglycémie retentit essentiellement sur le système nerveux central et entraîne ce que les spécialistes en endocrinologie appellent les symptômes neuroglycémiques dont les crises d'hypoglycémie à jeun s'aggravent progressivement. Le plus souvent la maladie est méconnue et les patients sont traités pour des troubles psychiques voir pour une épilepsie (psychomotrice). Les symptômes dus à l'hypoglycémie s'observent essentiellement le matin à jeun ou quand le patient ne prend pas un repas (la glycémie est dans ce cas inférieur à 2,5 millimolles par litre).
Il nécessaire de différencier

1) La forme légère avec (liste non exhaustive) :

• Céphalées (généralement frontales).
• Faim.
• Anxiété.
• Tremblements.
• Transpiration.
• Troubles vasomoteurs (en rapport avec une perturbation de la circulation due à une fermeture ou à une ouverture du calibre des vaisseaux).

2) La forme grave qui associe, en plus des symptômes précédents, (liste non exhaustive) :

• Des confusions.
• Une désorientation.
• Des troubles psychiques.
• Des troubles visuels (dédoublement de la vue par exemple : diplopie).
• Un comportement inhabituel.
• Des douleurs abdominales.
• Des contractions isolées des groupes musculaires.
• Une aphasie (altération du langage).
• Nystagmus (suite de mouvements saccadés du globe oculaire).
• Une torpeur.
• Des convulsions.

3) Le coma hypoglycémique qui associe une chute de la température corporelle, des sueurs, une perturbation insigne de Babinski des deux côtés, des réflexes accentués, une hyper-contractilité des muscles, des myoclonies (contractions isolées de groupes de muscles).

Généralement les insulinomes sont de petite taille et ils ne dépassent pas 2 cm de diamètre. Ils sont également le plus souvent uniques. Seulement une très petite quantité sont malins (environ 10 %).
Le dosage de la préinsuline et du peptide C permette de poser le diagnostic avec quasi-certitude.
Pour effectuer le diagnostic d'insulinome il faut que le patient soit en hypoglycémie. Dans ce cas la concentration plasmatique de l'insuline (partie liquidienne du sang) est élevée . En pratique pour diagnostiquer un insulinome de façon certaine, le test le plus fiable est de mettre un patient à jeun pendant 72 heures et de mesurer les concentrations en glucose du sérum et le peptide C toutes les 48 heures. Dans ces conditions environ 80 % des patients qui souffrent d'insulinome développent une hypoglycémie au cours des premières 24 heures et la quasi-totalité, soit environ 98 %, au bout de 48 heures. Chez un individu normal c'est-à-dire ni obèse ni maigre, la concentration dans le sang de l'insuline doit descendre en dessous de 43 picomol par litre soit 40 mg par décilitre. D'autre part il est nécessaire que le rapport de l'insuline sur le glucose soit inférieur à 0,3 mg par décilitre.

D'autres épreuves sont susceptibles d'orienter également le diagnostic. Il s'agit de l'épreuve de freinage par le jeûne (régime de Conn). Il est commencé en pratiquant un jeûne qui, s'il est bien supporté, est maintenu pendant 48 heures à 72 heures. La glycémie est l'insulinémie (dosage de l'insuline dans le sang) sont effectués au début de l'épreuve puis, ensuite, toutes les six heures. Habituellement la glycémie se maintient au-dessus de 0,40 g par litre c'est-à-dire 2,22 millimolles par litre. L'insulinémie quant à elle chute habituellement. Si l'on constate une chute de la glycémie au-dessous de 0,40 g par litre et un taux d'insuline normal dans le sang voir augmenté, ceci est en faveur d'un insulinome. Cette épreuve s'avère inutile et même dangereuse quand la glycémie du patient à jeun est déjà basse.

Il existe une preuve supplémentaire susceptible d'orienter le diagnostic vers un insulinome, il s'agit de la suppression du peptide C (pro-insuline). Une quantité basse de peptide C dans le sérum sanguin, à jeun est en faveur d'une activité des cellules bêta du pancréas. Une perfusion d'insuline doit habituellement abaisser le taux de peptide C au moins de la moitié. S'il existe un insulinome, cette perfusion de peptide C n'entraîne rien.

Le test au glucagon consiste à injecter de manière intraveineuse 1 mg de glucagon. Ensuite il est effectué des dosages périodiquement de l'insuline dans le sang et de la glycémie. Normalement l'insulinémie et la glycémie doivent augmenter au bout d'une demi-heure à trois quarts d'heure et revenir normaux après deux heures. En présence d'insulinome l'insulinémie peut 150 pico-Unités par millilitre.

Le test au tolbutamide consiste à injecter de manière intraveineuse 1 g de tolbutamide en cinq minutes ce qui entraîne normalement une baisse du taux de sucre dans le sang d'environ 50 % en une demi-heure et une élévation brève et relativement précoce du taux d'insuline dans le sang. En présence d'un insulinome ces variations apparaissent plus précocement ce sont plus prolongées dans le temps et surtout plus importantes puisqu'on constate une hypoglycémie sévère. C'est la raison pour laquelle le test au tolbutamide est dangereux même quand il est effectué dans un service hyper spécialisé de diabétologie et des maladies endocriniennes.

Les examens complémentaires et plus précisément l'échographie et la tomodensitométrie (utilisée moins fréquemment) sont susceptibles de mettre en évidence la ou les tumeurs. La localisation préopératoire de l'insulinome est quelquefois possible pour deux tiers des patients en utilisant l'échographie et dans 4/5 des cas, l'écho endoscopie.

Le traitement de l'insulinome nécessite une exérèse chirurgicale c'est-à-dire l'ablation chirurgicale de la tumeur. L'exérèse totale du pancréas c'est-à-dire la pancréatectomie totale est utilisée pour les tumeurs malignes.
Quand il n'est pas possible d'opérer la tumeur, l'hypoglycémie peut être contrôlée par administration fréquente de petits repas et de diazoxide à raison de 150 à 800 mg par jour. Le diazoxide est un médicament appartenant à la famille des benzothiadiazides, ayant des effets hyperglycémiants (ils font baisser taux de sucre dans le sang). Les autres médicaments sont le diphénylhydantoïne et les analogues de la somatostatine (octréotide à utiliser avec prudence car cette molécule inhibe la sécrétion d'hormones de croissance et peu aggraver une hypoglycémie chez certains patients).
Parfois la sécrétion d'insuline, à cause d'un carcinome Langerhansien, est diminuée grâce à l'administration de streptozocine à raison d'1 g par mètre carré de surface corporelle, par voie intraveineuse, une fois par semaine pendant quatre semaines.
En cas de survenue d'accidents hypoglycémiques c'est-à-dire quand le taux de sucre chute énormément dans le sang, il est nécessaire de pratiquer une intraveineuse de sérum glucosé, puis d'administrer du glucose par voie buccale (manger du sucre) et éventuellement d'administrer du glucagon. Il s'agit d'une hormone sécrétée par une partie du pancréas et dont l’action fait augmenter la glycémie.

Le terme hypoglycémie désigne un taux bas de sucre dans le sang. Le plus souvent l'hypoglycémie est le résultat d'une insuffisance d'apport de sucre liée à un jeûne, un effort musculaire trop long etc. Ces hypoglycémies entraînent l'apparition de symptômes relativement bénins (faim, fringale, maux de tête, petite agressivité etc.). Les états hypoglycémiques sont des phénomènes pathologiques qui n'ont rien à voir avec une hypoglycémie simple et qui se caractérisent par la survenue de symptômes fonctionnels tels qu'une fringale, des malaises, des palpitations, des transpirations, une accélération du rythme cardiaque, des nausées, des tremblements. Dans ce cas les dosages de la glycémie, c'est-à-dire du taux de sucre dans le sang, montrent qu'ils sont inférieurs à 2,5 millimolles par litre soit 0,45 g par litre chez l'adulte.

L'hypoglycémie est le résultat d'un déséquilibre entre, d'un côté la production de sucre par le foie, et l'autre côté, l'utilisation de ce sucre par l'organisme (ce que l'on appelle l'utilisation périphérique). Chez un patient sur l'hypoglycémie est résultat de l'utilisation maladroite ou excessive de l'insuline, de certains médicaments (sulfonylurées) et de l'absorption d'alcool.

Ce sont essentiellement les insuline-retards qui occasionnent des hypoglycémies, le plus souvent. La consommation insuffisante d'hydrates de carbone c'est-à-dire de sucre ou encore un repas retardé ou sauté ainsi qu'un effort physique inhabituel, des diarrhées, des vomissements sont susceptibles d'entraîner une hyperinsulinémie thérapeutique et donc une hypoglycémie.

L'utilisation des antidiabétiques oraux c'est-à-dire des médicaments utilisés chez les individus diabétiques non insulinodépendants (ne nécessitant pas d'insuline pour équilibrer leur taux de sucre dans le sang) est susceptible également d'entraîner l'apparition d'hypoglycémie. Ce médicament sont des antidiabétiques oraux et en particulier les sulfonylurées, les biguanides. Les sulfonylurées sont susceptibles d'entraîner des réactions très graves en particulier chez les personnes âgées.
Les autres médicaments sont (liste non exhaustive) :

• La pentamidine.
• Les salicylates.
• Le propanolol.
• Les corticoïdes (cortisone) administrés de manière prolongée et en dose élevée.

En ce qui concerne l'intoxication alcoolique aiguë il en est de même. L'absorption d'alcool risque de faire apparaître une hypoglycémie pouvant se manifester entre 15 heures à une journée après l'ingestion d'alcool chez un individu qui n'est pas alimenté normalement ou chez une personne qui n'a pas l'habitude de boire de l'alcool. Ce phénomène est le résultat d'une production diminuée de glucose par le foie.

Les autres types d'hypoglycémie susceptible de survenir sont les hypoglycémies endogènes. Il s'agit de l'hyperinsulinémie organique qui apparaît en cas de tumeurs des îlots de Langherans (insulinome).

Les affections endocriniennes telle que l'insuffisance de sécrétion de la glande hypophyse que l'on appelle également hypopituitarisme associée à un déficit en hormone de croissance, de cortisol, peuvent engendrer une hypoglycémie (endogène). Il en est de même de la maladie d'Addison et des carences en glucagon ou en catécholamines.

Certaines affections concernant le foie, telles que l'hépatite aiguë sévère, la cirrhose ou encore la stase hépatique par insuffisance ventriculaire droite, peuvent aboutir à une hypoglycémie.

Les affections auto-immunes c'est-à-dire au cours desquelles le patient fabrique des anticorps contre ses propres tissus et en particulier des anticorps de type anti-insuline endogène ainsi que les tumeurs extra pancréatiques comme certaines tumeurs rétropéritonéales, des fibrosarcomes, les cancers du poumon, les cancers du foie et de la glande surrénale, le mésothéliome, peuvent engendrer la survenue d'une hypoglycémie. En ce qui concerne les tumeurs extra pancréatiques, l'hypoglycémie est le résultat d'une sécrétion de l'IGF-2 qui active les récepteurs de l'insuline.

Les hypoglycémies néonatales surviennent chez le nouveau-né dont la naissance s'est déroulée normalement et qui est né à terme. Les dosages de sucre dans le sang de ce nouveau-né montrent qu'ils sont inférieurs à 0,4 g par litre soient 2,2 millimolles par litre. En ce qui concerne le nouveau-né prématuré les dosages sont de 0,3 g/c'est-à-dire 1,7 millimolles par litre.

On constate parfois la survenue d'anomalies congénitales du métabolisme en relation avec un déficit de fonctionnement des enzymes et en particulier la glucokinase,-six-phosphatase, le glutamate-déshydrogénase, la phosphorylase hépatique, la glycogène synthétase etc.. Ceci aboutit à une forme d'intolérance au fructose, ou à d'autres maladies comme la galactosémie, la glycogénose, l'hypopituitarisme.

Toujours dans le cadre du nouveau-né, le déficit en acétylcholine déshydrogénase aboutit à l'apparition d'une hypoglycémie sans accumulation de corps cétoniques dans le sang. On parle dans ce cas d'hypoglycémie non cétoniques.

Le syndrome de Beckwith-Wiedman (voir ce texte) est une affection génétique due à une mutation du gène CDKN1C (locus 11p15.5) se caractérisant par une hypoglycémie grave du nouveau-né qui apparaît une à deux heures après la naissance et qui s'associe à une croissance trop importante de divers organes, ce que l'on appelle une macrosomie et plus particulièrement de la langue portant le nom de macrogolossie. La viscéromégalie c'est-à-dire l'augmentation des viscères tels que le foie, les glandes surrénales et une hernie ombilicale sont également possibles. L'évolution de cette affection se fait chez l'enfant par l'apparition (chez certains d'entre eux seulement) d'une tumeur Wilms (adénocarcinome : tumeur du rein), un rein en éponge, un carcinome des corticosurrénales, un hépatoblastome, un rhabdomyosarcome embryonnaire. La nésidioblastose est une affection survenant rarement et se caractérisant par une chute de la glycémie dans le sang qui est le résultat d'un bourgeonnement des cellules qui sécrètent l'insuline à l'intérieur de l'épithélium (cellules tapissant) du conduit du pancréas associé à des microadénomes du pancréas et à des cellules constituant cet organe.

L'hypoglycémie sensible à la leucine est une affection qui survient dans les conditions suivantes. La leucine est un acide aminé c'est-à-dire, si l'on préfère, une portion de protéines dont l'enchaînement constitue une protéine. La leucine a, entre autres, comme capacité, de provoquer une sécrétion d'insuline. Certains enfants sécrètent de manière excessive de l'insuline à la suite, à cause de la présence de leucine (en trop grande quantité) dans le sang. L'hypoglycémie survient généralement dans les premiers mois de la vie et son évolution est quelquefois sévère, nécessitant parfois une ablation partielle du pancréas quand le traitement médical s'avère inefficace.
L'hypoglycémie sensible à la leucine nécessite une réduction des apports alimentaires en leucine c'est-à-dire en protéines de ce type. Cette diminution de leucine doit se faire dans des limites acceptables de façon à ce que la croissance de l'enfant reste normale. Il est également possible de diminuer la sécrétion d'insuline. Pour cela on utilise parfois un médicament que l'on appelle le diazoxide (Proglicem). L'ablation d'une partie du pancréas (pancréatectomie de réduction) est pratiquée pour les enfants ayant une forme sévère ou rebelle au traitement médical.

L'hypoglycémie fonctionnelle correspond à une hypoglycémie qui se voit le plus souvent après certains repas. Elle n'a rien à voir avec une hypoglycémie organique et s'observe essentiellement chez les individus qui mangent en trop grande quantité du sucre, entraînant l'apparition excessive d'une réponse insulinique intense. L'hypoglycémie fonctionnelle peut également survenir chez certains individus qui ont subi une intervention chirurgicale dont le but était de les priver de leur estomac (dumping syndrome). L'hypoglycémie fonctionnelle peut également être le résultat d'un diabète traînant ou latent. Dans ce cas il est nécessaire de pratiquer une alimentation fractionnée et pauvre en glucides d'absorption rapide.

L'hypoglycémie non cétotique appelée également hypoglycémie hypocétotique, correspond à une réponse physiologique c'est-à-dire normale à la suite d'un jeûne ou durant le jeûne, de la mobilisation des réserves de lipides et plus précisément des triglycérides et des acides gras, de façon à constituer des corps cétoniques utilisables par l'organisme comme source d'énergie. Ce phénomène permet d'épargner le glucose à l'intérieur du sang évitant de cette manière la diminution de la survenue d'hypoglycémie en attendant la fabrication de glucides à partir des protéines c'est-à-dire la néoglucogénèse. Chez certains patients on constate des anomalies concernant la capacité à synthétiser des corps cétoniques ce qui est susceptible d'aboutir à une hypoglycémie que l'on appelle hypoglycémie hypocétotique. Certain déficit enzymatique de nature héréditaire sont susceptibles d'entraîner une hypoglycémie hypocétotique quelquefois grave. Parfois, concomitamment à ces affections, on constate une myopathie (atteinte musculaire véritable) ou d'une cardiomyopathie (atteinte des muscles du coeur) et quelquefois d'une encéphalopathie telle qu'elle peut s'observer au cours du syndrome de Reye.