Definizione
Definizione
L'emocromatosi ereditaria è una grave malattia ematologica (del sangue) di origine familiare, spesso sottovalutata . È causata dall'accumulo di ferro nel fegato, nel pancreas, nel cuore , nelle articolazioni, nelle ghiandole endocrine e nella pelle.
Generale
Più specificamente, per gli ematologi , ciò è dovuto a un'anomalia metabolica ereditaria , con un eccessivo assorbimento di ferro , che porta negli individui omozigoti a un sovraccarico di ferro nei tessuti, ovvero un eccesso di ferro nell'organismo che si traduce in:
- Una colorazione del pelle eccessivamente significativo (pigmentazione cutanea).
- Un' cirrosi du fegato.
- A volte a zucchero diabetico.
Storico
Quando la malattia fu scoperta da Quincke e Recklinghausen nel 1835, venne chiamata emocromatosi e il pigmento che si accumulava nell'organismo fu denominato emosiderina, poiché si pensava provenisse dal sangue.
Classificazione
È necessario distinguere:
- L'emosiderosi corrispondente ad un sovraccarico di ferro localizzato, o dell'intero organismo.
- L'emocromatosi che comporta un danno tissutale in seguito ad un eccessivo accumulo di ferro, corrispondente ad un sovraccarico di tale sostanza da parte dell'organismo, sovraccarico superiore a 5 g.
sintomi
sintomi
I sintomi dell’emocromatosi sono:
- Le il paziente inizia lamentandosi di:
- Debolezza.
- Fatica.
- Perdita di peso.
- Dolore addominale.
- Dolori articolari.
- Perdita di libido (assenza di desiderio sessuale).
Quindi appaiono:
- Un' attacco di cuore accompagnato da un'anomalia della pompa cardiaca vera e propria, descritta come insufficienza cardiaca congestizia (accumulo di sangue con difficoltà ad espellerlo dal cuore). Questo è l'attacco iniziale della malattia, che colpisce circa il 15% dei pazienti. I segni che caratterizzano questa insufficienza cardiaca congestizia possono comparire all'improvviso e talvolta avere un decorso negativo se non viene attuato rapidamente un trattamento efficace. Notiamo un aumento del volume del cuore in generale, che a volte porta ad una falsa diagnosi di cardiomiopatia idiopatica (danno al muscolo cardiaco la cui origine non può essere determinata con precisione), soprattutto quando il paziente non presenta altri sintomi di emocromatosi.
- A volte disturbi del ritmo cardiaco con presenza diextrasistoli sopraventricolare (battito cardiaco aggiuntivo), aumento della frequenza cardiaca, fibrillazioni atriali (battiti degli atri del cuore troppo rapidi e quindi inefficaci) e altre anomalie della conduzione del cuoreafflusso nervoso all'interno del tessuto cardiaco (blocco atrioventricolare di vario grado).
- Pigmentazione accentuata della pelle (associata alla depilazione o alla caduta dei capelli). Questo iperpigmentazione cutanea si riscontra in circa il 90% dei pazienti che già presentano altri sintomi. La deposizione di melanina dona al paziente un aspetto abbronzato. Questa abbronzatura tende tuttavia al grigio, un grigio metallico molto caratteristico che sembra essere secondario alla presenza di ferro nella pelle. Le macchie colorate possono essere differenziate dalle aree di colore normale della pelle, in particolare su collo, viso, avambracci, dorso delle mani, parte inferiore delle gambe, zone genitali, cicatrici. Molto raramente questa pigmentazione appare in bocca.
- L'aspetto di a zucchero diabetico (aumento del livello di zucchero nel sangue). Questa patologia si manifesta in circa il 65% dei pazienti, e più frequentemente in quelli con una storia familiare di diabete. Ciò è spiegato dai depositi di ferro, a livello di pancreas, e il suo trattamento è lo stesso delle altre forme di diabete, tranne che si tratta più frequentemente di diabete dovuto ad un'anomalia dell'insulina (diabete insulino-dipendente). Le complicazioni che si verificano in questo diabete sono classiche, cioè identiche a quelle che si verificano in altri tipi di diabete.
- Un' danno al fegato con conseguente aumento del volume del fegato. Il fegato è solitamente il primo organo a soffrire in circa il 95% dei pazienti con sintomi di emocromatosi. In alcuni pazienti si osserva un aumento del volume del fegato senza anomalie negli esami del sangue che caratterizzano un danno epatico (anomalia epatica biologica). Infatti, circa un paziente su due affetto da questa patologia presenta anomalie minime o nulle della funzionalità epatica.
- Un aumento del volume della milza (splenomegalia).
- Danno articolare (artropatia). Ciò colpisce circa il 25-50% dei pazienti e generalmente compare dopo i 50 anni. Tuttavia, alcuni pazienti lamentano artropatia di origine emocromatotica, a qualsiasi età. Talvolta abbiamo addirittura descritto pazienti per i quali le artropatie rappresentavano il primo segno clinico, consentendo di evidenziare tale patologia. Si tratta principalmente delle articolazioni delle mani, e in particolare della 2a e 3a articolazione metacarpo-falangea (tra il polso e le dita) che di solito sono i primi ad essere colpiti. Possono essere colpite anche le ginocchia e le anche. Depositi di pirofosfato di calcio, è probabile che vengano realizzati anche a livello di sinovia, e danno origine ad a condrocalcinosi o pseudogotta, soprattutto alle ginocchia. Anche la cartilagine può essere colpita e distrutta, vediamo quindi:
- Un restringimento dello spazio articolare (tra due ossa).
- Un' demineralizzazione diffondere.
- Anomalia della costruzione ossea caratterizzata da un aumento anomalo di tessuto osseo (ipertrofia)
- dai calcificazioni (carbonato di depositi calcarei sotto forma di piccoli sassi) a livello di sinoviale. Nonostante il trattamento (vedi sotto) da parte di flebotomia (puntura di sangue da una vena), il danno articolare tende a progredire.
- Un ipogonadismo : insufficiente secrezione delle ghiandole del gonadi (ovaie e testicoli). Questo ipogonadismo è caratterizzato, in stadio avanzato, da una riduzione del volume dei testicoli (atrofia testicolare). Si riscontra in entrambi i sessi e talvolta precede altre manifestazioni cliniche. È caratterizzato da una perdita di della libido, un amenorrea (assenza di regole), a incapacità, un depilazione. Questi sintomi sono dovuti ai depositi di ferro nella ghiandola pituitaria, che regola la funzione ormonale dei testicoli e delle ovaie attraverso gli ormoni gonadotropine.
- dai angiomi stellari (in fase avanzata). Si tratta di dilatazioni permanenti e visibili a forma di stella dei piccoli vasi della pelle del viso.
- L'aspetto di a ittero (ittero) in fase avanzata.
- In alcuni pazienti abbiamo notato anche la presenza di a la ginecomastia (aumento di volume delle ghiandole mammarie) e colorazione rosa o rossa dei palmi delle mani.
- Infine, più raramente, abbiamo notato il verificarsi di a ipoparatiroide (diminuzione della secrezione degli ormoni paratiroidei), diminuzione della funzione di ghiandole surrenalie uno ipotiroidismo (diminuzione della secrezione degli ormoni tiroidei).
Fisiologia
Le quantità di ferro nell'organismo variano tra 3 e 4 g. Derivano dal suo assorbimento da parte dell'intestino e dalla sua eliminazione.
Le perdite sono solitamente intorno a:
- 1 mg al giorno negli uomini.
- 1,5 mg al giorno nelle donne durante i periodi di attività genitale.
L'emocromatosi, d'altro canto, porta ad un assorbimento di ferro superiore al fabbisogno dell'organismo, raggiungendo fino a 4 mg al giorno, o anche di più in alcuni pazienti. Questo accumulo cronico nell'organismo causa un precoce innalzamento dei livelli di ferro nel sangue, in particolare nel plasma (la parte liquida del sangue). Ciò determina la saturazione della transferrina ( una proteina che trasporta il ferro, legato a uno zucchero prodotto dal fegato, e che permette l'immagazzinamento del ferro nella milza , nel midollo osseo e nel fegato ), nonché un progressivo aumento dei livelli di ferritina (il livello di ferritina nel sangue). In alcuni pazienti con emocromatosi in stadio avanzato, l'organismo può accumulare fino a 20 grammi di ferro, e talvolta anche di più. In questo caso, il ferro si deposita nel fegato , nel cuore e nel pancreas . Ciò significa che la quantità di ferro in questi organi può aumentare di 25, 50 e talvolta persino 100 volte. I soggetti sottoposti a intossicazione da alcol (pazienti precedentemente chiamati alcolisti) soffrono di epatopatia cronica (malattia del fegato) e presentano anche un aumento delle riserve di ferro.
Fisiopatologia
I pigmenti in questione sono:
- L'emo fucsina.
- L'emosiderina.
Il loro accumulo è accompagnato da sclerosi (perdita di elasticità dei tessuti), in misura variabile. In generale, il sovraccarico di ferro nei tessuti del corpo è chiamato emosiderosi . Si tratta di un accumulo anomalo di emosiderina , un pigmento insolubile contenente idrossido di ferro , negli organi (in particolare nel fegato).
Epidemiologia
L'emocromatosi ereditaria colpisce 1 francese su 300 e deve essere riconosciuta e curata prima dei 30 anni.
In Europa, la prevalenza è:
- dal 7 al 10%, per quanto riguarda la forma eterozigote.
- dallo 0,2 allo 0,5% per quanto riguarda la forma omozigote.
La mutazione C282Y del gene HFE è più comune nell'Europa settentrionale, rappresentando circa l'85% degli individui omozigoti. La malattia è rara nell'Europa meridionale ed è sconosciuta in Africa e in Asia. Si osserva principalmente in famiglie che non sono portatrici della mutazione C282Y del gene HFE , o che non sono portatrici di altre mutazioni di questo gene, come la mutazione H63D.
Esame medico
Esame fisico
Di fronte a un paziente che presenta uno qualsiasi dei segni precedentemente descritti, è opportuno considerare l'emocromatosi. Ciò è importante perché una diagnosi tempestiva consente un trattamento rapido, prima che il sovraccarico di ferro provochi effetti dannosi sui vari organi menzionati.
Labo
La diagnosi definitiva si basa su una biopsia del tessuto epatico . Questa biopsia permette di stimare il contenuto di ferro nei tessuti e di confermare la presenza o l'assenza di cirrosi nel paziente. Inoltre, analizzando il rapporto tra il contenuto di ferro nel fegato (ovvero la concentrazione di ferro) e l'età del paziente (in anni), è possibile distinguere tra individui omozigoti (che hanno ereditato un gene da entrambi i genitori) ed eterozigoti (che hanno ereditato un solo gene). La biopsia consente anche di differenziare la malattia epatica alcolica dalla vera emocromatosi.
In generale, quando il tasso di saturazione della transferrina (a digiuno) supera il 62%, ciò indica emocromatosi di origine omozigote. Ricorda che la transferrina è una proteina del sangue (chiamata anche siderofilina) che si combina con il ferro e lo trasporta agli organi.
Per gli specialisti, la misurazione dei livelli di ferro nel sangue e della percentuale di saturazione della transferrina, nonché della concentrazione di ferritina sierica, e l'esecuzione di una biopsia epatica con misurazione della concentrazione di ferro e calcolo dell'indice di ferro epatico, consentono di stimare le riserve di ferro dopo la somministrazione di ferroxamina. La determinazione dei livelli di ferro sierico (la porzione liquida del sangue) è fondamentale. Questa determinazione implica essenzialmente la concentrazione di ferro sierico e la saturazione della transferrina, che risultano elevate all'esordio della malattia. Tuttavia, possono verificarsi falsi negativi. Questo è il caso, ad esempio, di un paziente con epatopatia alcolica cronica e complicanze che non presenta sovraccarico di ferro. In tali casi, l'indice di ferro epatico generalmente non è elevato come nell'emocromatosi.
La tipizzazione HLA ( individuazione di questa forma genetica) aiuta a identificare le famiglie con una storia di emocromatosi. Per gli specialisti, la consulenza genetica per i familiari che condividono un solo aplotipo HLA con il paziente (eterozigoti) indica che è improbabile che sviluppino un sovraccarico di ferro progressivo. Pertanto, la tipizzazione HLA aiuta a determinare la probabilità che un familiare sviluppi in seguito la malattia e, di conseguenza, la frequenza appropriata dello screening. Quando la biopsia è difficile da eseguire, il test di escrezione della deferoxamina può fornire informazioni per la diagnosi.
Gli esami di laboratorio da effettuare nel corso di questa malattia sono i seguenti:
- Il coefficiente di saturazione del ferro della transferrina mostra che è aumentato. Se supera il 60% negli uomini e il 50% nelle donne, è necessario effettuare a IRM o ad un biopsia del fegato per misurare il ferro all'interno di questo organo.
- Le ferro sierico è aumentato (maggiore di 35-70 micromoli per litro).
- La ferritina sierica è aumentato.
- La ferritina eritrocitaria supera i 200 attogrammi per globulo rosso.
- Le test della desferoxamina mostra un aumento dell'eliminazione urinaria del ferro, ovvero di 1,5 mg in sei ore in seguito alla somministrazione di desferoxamina (500 mg in iniezioni intramuscolari, oppure in infusioni endovenose in quattro ore). La funzionalità epatica è inizialmente normale e di solito peggiora con il passare del tempo cirrosi epatica. Il paziente mostra segni di diabete mellito, in particolare iperglicemia (aumento del livello di zucchero nel sangue) e glicosuria (un aumento dei livelli di zucchero nelle urine). È necessario cercare mutazioni nel gene HFE C282Y o talvolta H63D. L'omozigosi consentirà di confermare la diagnosi e di valutare il grado di eccesso di ferro, misurando la ferritina ed eseguendo una risonanza magnetica del fegato. È necessario effettuare la tipizzazione HLA che generalmente consente di trovare gli antigeni HLA A3 o B7.
Esame complementare
È eseguendo autopsie su individui affetti da questa patologia che si osservano i seguenti fatti:
- Le fegato è aumentato di volume (ipertrofico), e contiene noduli (piccoli tumori) il cui colore è quello della ruggine.
- Le pancreas è anche ipertrofico e nodulare. La concentrazione di ferro in questi due organi è molto elevata.
- Questa concentrazione è elevata anche nel cuore, e un po' meno nel ghiandole endocrine (ghiandola pituitaria tra gli altri).
- Nell'epidermide (l pelle), aumenta anche il livello di melanina (pigmento colorante della pelle).
- Giacimenti di ferro si trovano nel cellule sinoviali (membrane che producono il liquido sinoviale nelle articolazioni) associato, solo in pochi pazienti, a cristalli di pirofosfato di calcio in questo liquido sinoviale e nelle membrane sinoviali.
- Durante la progressione di questa malattia, all'interno si formano depositi di ferro cistifellea. Sono anche la causa dell'indurimento del tessuto epatico (fibrosi), causando la cirrosi epatica. Gli specialisti chiamano questa patologia “cirrosi macronodulare” o “cirrosi mista macro-micronodulare”. Interrogare il paziente permette di escludere un sovraccarico di ferro secondario ad un'anomalia ematologica (come l'anemia emolitica, la talassemia). L’identificazione di sintomi simili nei membri della famiglia talvolta guida la diagnosi.
- Le scanner ci permette di mostrare un aumento della densità epatica, secondario alla deposizione di ferro. Ma la scansione non mostra ferro in eccesso. Questo è ilIRM. che permette di rilevare un aumento del ferro in questi tessuti, la sua sensibilità è migliore.
- Le salasso (prelievo di sangue) permettono inoltre, se effettuati una o due volte alla settimana, di determinare la quantità di ferro se si è avuto cura di dosarlo preventivamente.
Causare
Causare
Si tratta di una delle malattie ereditarie più comuni, trasmessa in modo autosomico recessivo (è necessario che entrambi i genitori siano portatori dell'anomalia cromosomica su un cromosoma non sessuale affinché la prole manifesti la malattia).
Questa patologia è causata da una mutazione in un gene specificamente legato al locus HLA-A6 (cromosoma numero 6). La caratteristica principale di questa malattia è l'assorbimento di ferro (quando l'organismo non ne ha più bisogno), che si accumula in alcuni organi, causando danni progressivi e talvolta gravi. A scopo preventivo, il sistema HLA più ricercato è il gene HFE1, per il quale si richiede la diagnosi fin dal 1996.
Quando i bambini ricevono un gene anomalo sia dal padre che dalla madre, si dice che siano omozigoti. In questo caso, il ferro in eccesso si accumula nel corso della vita e, generalmente, intorno ai 40 anni porta a complicazioni le cui manifestazioni saranno:
- Un aspetto abbronzato e grigio della pelle.
- Insufficienza cardiaca.
- Un aumento di volume della ghiandola epatica (il fegato) che probabilmente progredisce in:
- Cirrosi.
- Diabete mellito (livello elevato di zucchero nel sangue).
- Impotenza e vari disturbi endocrini o articolari, come la condrocalcinosi articolare.
Quando un individuo eredita un solo gene anomalo da uno dei genitori, si dice che è eterozigote e, in questo caso, non sviluppa un sovraccarico di ferro significativo. Uno stadio iniziale della malattia è chiamato emocromatosi a esordio precoce o pre - cirrotica . La malattia è da 5 a 10 volte più frequente negli uomini che nelle donne e circa il 70% dei pazienti sviluppa i primi sintomi tra i 40 e i 60 anni. Prima dei 20 anni, la malattia è raramente evidente, ma lo screening familiare può identificare gli individui che non mostrano ancora sintomi ma che presentano già un sovraccarico di ferro.
Traitement
Traitement
Il trattamento prevede inizialmente il tentativo di evitare cibi ricchi di ferro, vale a dire:
- Verdure secche.
- Crescione.
- Riso.
- Tuorlo d'uovo.
- Frattaglie.
- Cioccolato.
- Alcol.
- Gli spinaci, tradizionalmente erroneamente considerati ricchi di ferro, non dovrebbero più essere esclusi.
- I farmaci chelanti del ferro sono in grado di legarsi ai metalli pesanti, formando così un complesso stabile eliminato dai reni. La loro quantità è prescritta dal medico curante.
In caso di inefficacia terapeutica, per arrestare l’inevitabile progressione della malattia, possiamo allora considerare l’emocromatosi come una malattia genetica, che necessita di cure più efficaci. Si ricorrerà quindi al salasso, in ragione di 500 cc ogni dieci giorni, per diversi mesi. Sono controindicati in presenza di:
- Epatite grave con ascite (presenza di acqua nell'addome).
- Edema.
- Cirrosi alcolica (degenerazione del fegato).
- Emopatia (malattia del sangue in generale).
- Trattamento dell'insufficienza epatica (insufficienza della funzionalità epatica) in presenza di cirrosi.
- Trattamento del diabete: dieta e insulina.
- Trattamento di possibile ipogonadismo (disturbi sessuali): terapia ormonale sostitutiva.
Evoluzione
Complicazioni
Il carcinoma epatico si sviluppa in circa il 30% dei pazienti con cirrosi . Un carcinoma è un tumore maligno (canceroso) che si sviluppa nei tessuti di rivestimento, come la pelle o le membrane mucose. Molti organi sono dotati di membrane mucose:
- L'intestino.
- Il sistema genitale.
- Il sistema urinario.
- Lo stomaco.
- I polmoni.
D'altra parte ci sono, associate al tessuto di rivestimento, ghiandole come il seno, il fegato, il pancreas, la prostata, che poi rischiano di diventare cancerose.
La gravità del carcinoma dipende dal tessuto coinvolto. Pertanto, il carcinoma della pelle ha generalmente un esito favorevole. Solitamente distinguiamo:
- Le carcinoma del fegato è un carcinoma ghiandolare, chiamato anche adenocarcinoma. Come suggerisce il nome, si tratta di un cancro che colpisce le strutture ghiandolari del fegato. La sua specificità sta nel fatto che si tratta di un cancro organizzato attorno a cavità che formano tubi, ghiandole ormonali o altre strutture in grado di produrre liquidi diversi dagli ormoni. Più il paziente è anziano, maggiore è l’incidenza. Questa è la principale causa di morte se non trattata. Ciò spiega l’importanza della diagnosi e del trattamento precoci nei pazienti affetti da emocromatosi.
- Le carcinoma epatocellulare non sembra svilupparsi quando questa malattia viene trattata in tempo, cioè prima della comparsa della cirrosi.
Diagnosi differenziale
L’emocromatosi non deve essere confusa con:
- Aceruloplasminemia (assenza o insufficienza di ceruloplasmina). In questo caso si ha una riduzione del movimento delle riserve di ferro dall'interno della cellula verso l'esterno, cioè verso l'esterno. plasma (che è la parte liquida del sangue). C'è un accumulo di ferro nei tessuti.
- Epatosiderosi dismetabolica è caratterizzato da un aumento della ferritina, da un lieve o lieve aumento della saturazione e da un sovraccarico di ferro moderato o significativo nel fegato. Questa patologia si osserva in soggetti con insulino-resistenza, o in casi di epatite steatosica non alcolica, o dislipidemia con anomalie nell'assorbimento dei carboidrati.
- Ipotransferrinemia (carenza di transferrina) o atransferrinemia (assenza di transferrina). Queste malattie molto rare sono ereditarie. Nell'ipotransferrinemia, il ferro assorbito entra direttamente nel fegato e si deposita in questo organo. Poiché il sistema di trasporto (transferrina) non funziona, i globuli rossi che necessitano di ferro non ricevono la dose abituale.
- Atransferrinemia a causa di un deficit di transferrina legato a mutazioni nel gene TF (locus 3q21), che provoca un accumulo di ferro nel fegato.
- Anemia emolitica (con rottura dei globuli rossi) di origine ereditaria.
- Difetto nella sintesi dell'emoglobina: talassemia.
- Trattamento con farmaci contenenti ferro. Si tratta senza dubbio di individui che presentano un difetto genetico. Infatti, l'assorbimento del ferro da fonti medicinali non sembra sufficiente a causare emocromatosi, anche per un lungo periodo.
- Trasfusioni di sangue ripetute.
- Aumento dell'assorbimento del ferro.
- Assorbimento di bevande alcoliche tra alcuni africani bantu. In questo caso, questi pazienti bevono alcol fermentato in contenitori di ferro.
- Malattia di Kashin-Beck con emosiderosi.
- porfiria pelle tardiva.
- Fegato grasso (accumulo di grasso nel fegato).
- Epatite cronica C.
- Intossicazione da alcol che porta a cirrosi alcolica accompagnata da un moderato accumulo di ferro nel fegato.
- Un apporto significativo di vitamina C (acido ascorbico) può favorire l'assorbimento del ferro.
- Altri accumuli la cui eziologia (origine) non è nota.
prevenzione
Esaminare gli altri membri della famiglia (screening) è molto importante. Permette infatti di evidenziare i soggetti a rischio, che non sono necessariamente sintomatici, cioè che non necessariamente presentano i sintomi dell'emocromatosi.
Un coefficiente di saturazione della transferrina superiore al 50% , se misurato a stomaco vuoto, permette di evidenziare l'emocromatosi latente, ovvero in uno stato di attesa, soprattutto negli individui eterozigoti, membri della famiglia del paziente.
È importante effettuare un'indagine familiare, al fine di ricercare le mutazioni C282Y E H63D del gene HFE, in ciascun genitore dei soggetti affetti da emocromatosi omozigote.
In questi individui, quando si verifica un aumento della saturazione della transferrina e della concentrazione di ferritina sierica, a volte è necessaria una biopsia epatica per confermare o escludere la diagnosi. Infatti, se uno di loro presenta cirrosi, è necessario ed essenziale un trattamento precoce (vedi sopra).
Le principali cause di morte che si verificano durante questa malattia sono l'insufficienza cardiaca, l'ipertensione portale (circolazione epatica), l'incapacità della ghiandola epatica di funzionare e il carcinoma epatocellulare (vedi sopra).
I pazienti asintomatici individuati attraverso lo screening familiare dovrebbero, se le loro riserve di ferro sono leggermente o normalmente elevate, sottoporsi a prelievi di sangue a intervalli regolari.
Durante il trattamento con flebotomie ripetute , il volume della milza e del fegato diminuisce. Gradualmente, la funzionalità epatica migliora e i sintomi sopra descritti scompaiono. In circa la metà dei casi, anche il diabete mellito migliora. Purtroppo, il coinvolgimento gonadico (testicolare e ovarico) e articolare mostra scarsi miglioramenti. Un trapianto di fegato può essere preso in considerazione dopo aver corretto il sovraccarico di ferro.