Leucodystrophie (généralités)

Définition

Définition

La leucodystrophie (en anglais leukodystrophy), est une grave maladie génétique, elle se caractérise par un défaut de la gaine protégeant les fibres nerveuses, c'est-à-dire par des anomalies de la substance blanche.

Généralités

Les sphingolipides (en anglais sphingolipids),  sont des lipides c'est-à-dire des corps gras complexes qui comprennent une molécule. Ces substances sont particulièrement abondantes, à l'intérieur du système nerveux. La sphingomyéline quant à elle se rencontre à l'intérieur de la gaine de myéline qui entoure les fibres nerveuses : il s'agit d'un sphingolipide.

Une sphingolipidose est une maladie héréditaire qui se caractérise par un déficit en plusieurs enzymes utiles à la dégradation des sphingolipides, ce qui entraîne une accumulation de ceux-ci à l'intérieur du système nerveux. Il existe un grand nombre de sphingolipidoses. Citons par exemple :

Généralement, les sphingolipidoses se transmettent selon un mode autosomique, c'est-à-dire par des chromosomes non sexuels et récessifs (il est nécessaire que les deux parents portent l'anomalie génétique pour que la descendance présente l'affection). Globalement les troubles neurologiques, des patients atteints de sphingolipidose, sont avant tout des déficits de la motricité, un retard mental, et des convulsions.

Classification

On distingue plusieurs variétés de leucodystrophies :

  • L'adrénoleucodystrophie (terme proposé par Seimerling et Creutzfeldt en 1923 et Schaumbur en 1972) est une variété de leucodystrophie se caractérisant par l'association de plusieurs symptômes :
    • Une insuffisance de fonctionnement des glandes surrénales.
    • Une démyélinisation du cerveau se caractérisant par la perte de myéline isolant l'axone des autres neurones. 
  • Il s'agit d'une maladie héréditaire dont la transmission se fait selon le mode récessif lié au sexe (il est nécessaire que les deux parents portent l'anomalie génétique pour que la descendance présente l'affection). L'adrénoleucodystrophie concerne les jeunes garçons qui présentent des symptômes traduisant un dysfonctionnement (mauvais fonctionnement) du système nerveux central. Il s'agit :
    • De troubles du comportement.
    • D'une asthénie (fatigue intense).
    • D'un affaiblissement des capacités cognitives (possibilité d'apprentissage) et mentales (de réflexion).
    • D'une baisse de l'acuité visuelle.
    • D'une perturbation du fonctionnement du système pyramidal survenant modérément. Le faisceau pyramidal est une voie nerveuse principale appartenant au système nerveux central (encéphale et moelle épinière). Il est constitué d’un groupement de fibres nerveuses possédant un trajet commun, et destinées à transporter les messages moteurs volontaires (influx nerveux permettant d’obtenir un mouvement, contrairement aux messages destinés à la perception des sensations). Il relie les cellules nerveuses de forme pyramidale contenues dans l’écorce cérébrale (substance grise du cerveau) à d’autres cellules nerveuses contenues dans la moelle épinière.
  • L'adrénoleucodystrophie présente une évolution péjorative. L'insuffisance de sécrétion des hormones sécrétées par les glandes surrénaliennes est variable selon les individus. Ceci n'entraîne quelquefois qu'une simple mélanodermie (coloration sombre de la peau). Cette insuffisance hormonale surrénalienne s'accompagne d'une insuffisance de sécrétion des hormones fabriquées habituellement par les testicules. L'examen paraclinique permettant de mettre en évidence l'adrénoleucodystrophie est la recherche dans les prélèvements de la glande corticosurrénale, d'inclusions cellulaires typiques, appelées inclusions cellulaires de Schaumburg. Il s'agit de molécules contenant des acides gras constitués de très longues chaînes provenant d'un trouble du métabolisme du cholestérol (fabrication déficiente du cholestérol par l'organisme). Il s'agit d'une maladie liée à un dérèglement peroxysomal. Le terme peroxysome signifie exactement corps de peroxyde. Il s'agit de particules présentes à l'intérieur du cytoplasme des cellules animales, mais également des cellules végétales. Ce sont des sacs membraneux comme les vésicules, et contenant des enzymes puissantes qui utilisent l'oxygène pour neutraliser de nombreuses substances nuisibles ou toxiques à la cellule, comme entre autres l'alcool et le formaldéhyde. Cette pathologie est voisine du groupe de scléroses cérébrales diffuses telles que l'adrénomyéloneuropathie, ou le syndrome de Migeon.
  • L'adrénomyéloneuropathie est une affection étudiée par Griffin en 1977. Ce terme qui vient du latin ad : près de, ren : rein et du grec muélos : moelle, neuron : nerf; pathê : maladie, (en anglais adrenomyeloneuropathy), est une variété d'adrénoleucodystrophie se caractérisant avant tout par une paraplégie (paralysie d'un membre supérieur ou inférieur) spasmodique (s'accompagnant de spasmes), s'associant à une neuropathie (atteinte réelle du tissu nerveux composant les nerfs périphériques), et plus rarement de perturbations hormonales à type d'insuffisance de fonctionnement des glandes surrénales et des testicules.

 

Symptômes

Physiologie

  • La substance blanche est constituée par les fibres des cellules nerveuses ou neurones, elles-mêmes entourées de myéline
  • La substance grise étant quant à elle constituée essentiellement du corps des neurones.

En présence d'une leucodystrophie, les fibres sont entourées d'une gaine de myéline qui présente des anomalies. La myéline est une substance lipidique (graisseuse) jouant le rôle de gaine permettant d'isoler et de protéger, la fibre nerveuse proprement dite appelée également cylindraxe ou axone, qui est un prolongement très allongé du neurone conduisant l'influx nerveux vers une synapse (zone située entre deux neurones, permettant le passage de l'influx nerveux après intervention des neuromédiateurs). La glie est le tissu de soutien du système nerveux central. Il comprend :

  • La macroglie composée de deux variétés de cellules nerveuses : les astrocytes et les oligodendrocytes.
  • La microglie et les cellules épendymaires.

Physiopathologie

  • Les scléroses cérébrales diffuses ou leucodystrophies cérébrales progressives, appartiennent à un ensemble de maladies dégénératives concernant le cerveau, et se caractérisant par une démyélinisation diffuse à laquelle fait suite une modification de la glie (substance liant les neurones entre eux). Il s'agit d'affections qui se caractérisent par l'apparition de symptômes divers, et par une augmentation du nombre des cellules et des protéines à l'intérieur du liquide céphalo-rachidien
  • L'adrénoleucodystrophie de l'adolescent ou de l'adulte jeune, est une pathologie neurologique survenant entre l'âge de 20 ans et de 30 ans. Elle se caractérise par une atteinte des parties bien précises de la moelle épinière : les cordons antérieurs et postérieurs. Le patient atteint, présente des paraparésies spastiques progressives (paralysies légères de la moitié inférieure du corps avec spasmes). A ceci, s'associe une insuffisance de sécrétion des hormones corticosurrénaliennes se traduisant quelquefois par l'apparition d'un hypogonadisme (insuffisance de développement des testicules ou des ovaires). Les analyses mettent en évidence une élimination urinaire augmentée d'acides gras saturés c22 et c26Si l'on examine à l'aide du microscope électronique, les tissus du système nerveux qui sont prélevés grâce à une biopsie, on constate la présence d'inclusions (éléments contenus dans les cellules) lamellaires cytoplasmiques à l'intérieur des cellules de SchwannLes examens complémentaires, et plus précisément l'I.R.M. montrent des zones de démyélinisation au niveau du cerveau. Le traitement consiste à restreindre l'absorption des acides gras constitués de très longues chaînes. Certains spécialistes en neurologie, ont proposé, pour traiter l'adrénoleucodystrophie de l'adolescent ou de l'adulte jeune, l'utilisation des statines (médicament ayant pour but de faire baisser le taux de certaines graisses dans le sang), de façon à réduire l'accumulation des acides gras. La surveillance de la créatine phosphokinase étant bien entendue effectuée régulièrement pour mettre en évidence d'éventuels effets secondaires de cette molécule sur les muscles. L'adrénoleucodystrophie de l'enfant apparaît avant l'âge de 10 ans, et se caractérise par une dégénérescence du cerveau dont l'évolution est grave et qui, sans traitement conduit l'enfant vers un état végétatif (ce sont uniquement les fonctions automatiques de l'organisme qui continuent à marche). Le diagnostic avant la naissance (anténatal) est possible en pratiquant un prélèvement au niveau de l'amnios (amniocentèse), ou un prélèvement du trophoblasteLa cause de cette maladie serait en relation avec l'absence de peroxisomes hépatiques susceptibles d'être responsables de l'oxydation (fixation d'oxygène) des acides gras. Les peroxisomes sont des structures de la cellule de l'organisme qui permettent à un individu de se débarrasser des substances toxiques. Les femmes hétérozygotes présentent, quand on effectue des analyses sanguines, un taux élevé d'acides gras ayant la caractéristique de posséder de très longues chaînes. Le terme hétérozygote désigne un sujet possédant dans ses chromosomes, des gènes différents de la même paire de chromosomes. L'adrénoleucodystrophie constitue une des causes d'insuffisance surrénale (insuffisance de sécrétion des hormones surrénaliennes) chez l'enfant de moins de trois ans. Le traitement proposé pour l'adrénoleucodystrophie de l'enfant, est essentiellement la greffe de moelle osseuse qui semble apporter quelques résultats encourageants. L'adrénoleucodystrophie, appelée également adrénomyéloneuropathie, maladie de Siemerling-Creutzfeldt est une affection de nature héréditaire, qui se transmet selon le mode récessif lié au sexe (il est nécessaire que les deux parents portent l'anomalie génétique sur des chromosomes sexuels pour transmettre la maladie). Cette affection est liée à des mutations du gène ALD (locus Xq28). 
  • La maladie de Siemerling-Creutzfeldt se caractérise par une destruction progressive de la myéline du système nerveux, et une insuffisance de sécrétion des hormones cortico-surrénaliennes. Ce processus fait suite à l'accumulation d'acides gras saturés constitués de très longues chaînes à l'intérieur du système nerveux et des glandes surrénales.
  • La maladie de Schilder, appelée également sclérose cérébrale centrolobaire, ou encéphalite périaxiale diffuse, est une pathologie qui apparaît vers l'âge de trois à cinq ans, et qui se manifeste par des troubles cognitifs à type d'arriération mentale, quelquefois une démence associée à une hémianopsie (diminution ou perte de la vue concernant une moitié du champ visuel) homonyme, qui veut dire du même côté, autrement dit, se situant tous deux à droite ou à gauche du plan médian (passant par le milieu de l'organisme). Cette hémianopsie, appelée également hémianopie ou hémiopie, est susceptible d'aboutir à une cécité corticale, une aphasie (altération du langage), une hémiplégie (paralysie de la moitié du corps), et des signes d'insuffisance de fonctionnement de la glande corticosurrénale. L'évolution est péjorative, et se fait chez quelques patients, vers le décès avant la puberté. La cécité corticale (en anglais cortical blindness) est une perte de la vue due à une lésion des lobes cérébraux occipitaux (partie du cerveau située en arrière) sans atteinte du globe oculaire proprement dit. 
  • La sclérose concentrique de Baló, appelée également leucoencéphalite périaxiale concentrique, est une maladie voisine de la maladie de Schilder mais se caractérisant par l'apparition d'une démyélinisation s'organisant en foyer concentrique dans lequel les fibres qui perdent leur myéline, alternent avec des fibres ne présentant aucune lésion. Il s'agit de zones localisées à l'intérieur de la substance blanche du cerveau. Le patient présente des symptômes qui sont directement dépendants de la zone où se trouvent les lésions. L'évolution est variable selon les patients. En effet, elle peut être rapide (quelques semaines), ou plus lente et s'étaler alors sur deux à trois ans. 
  • La maladie de Leigh, ou encéphalomyélopathie nécrosante subaiguë, est une maladie héréditaire qui débute dans l'enfance. Cette affection neurologique concerne parfois également l'adolescent. Les premiers symptômes sont une diminution de la tonicité musculaire, puis des contractions musculaires surviennent associées à des mouvements anormaux des yeux, un déficit intellectuel peu important, une ataxie (incoordination des mouvements). Son  évolution est généralement péjorative. La cause de cette maladie est une nécrose (en anglais necrosis), c'est-à-dire une destruction bilatérale (des deux côtés) des noyaux gris (masses de substance grise noyées dans la substance blanche) de la base et du tronc cérébral, associée à une augmentation du volume des cellules de soutien des neurones (la glie) et des vaisseaux.
  • La maladie de Pelizaeus-Merzbacher appelée également sclérose familiale centro-lobaire est une pathologie neurologique qui se caractérise par une démyélinisation qui survient progressivement et qui concerne la substance blanche du cerveau. Les premiers symptômes apparaissent quelques mois après la naissance. Il s'agit avant tout d'un tremblement de la tête, associé à un nystagmus, c'est-à-dire des mouvements involontaires d'oscillation de faible amplitude, et de rotation du globe oculaire. A cela s'associe une athétose, qui se caractérise par des mouvements involontaires, lents, irréguliers, de petites amplitudes, ininterrompus, affectant tout particulièrement la tête, les membres et le cou. On constate d'autre part l'apparition de paralysie spastique concernant les membres et le tronc.
  • La maladie de Seitelberger appelée également dystrophie axonale infantile de Seitelberger, dystrophie neuroaxonale infantile de Seitelberger, idiotie spastique amaurotique axonale, est une affection de nature héréditaire et autosomique récessive (il est nécessaire que les deux parents portent l'anomalie génétique pour que la descendance présente la maladie). Cette pathologie neurologique qui est une variété rare de sphingolipidose se caractérise par une démyélinisation qui survient progressivement et précocement. Elle se caractérise par une surcharge lipoglycoprotéique (association de lipides de glucides et de protéines) prédominante sur l'axone des cellules nerveuses. Le patient présente des signes neurologiques à partir de l'âge de six mois. Il s'agit avant tout d'une diminution du tonus musculaire s'accompagnant de spasmes musculaires, de strabisme, et d'arriération mentale. Les autres signes sont une épilepsie, des myoclonies (contractions musculaires brutales et involontaires), des signes d'atteinte du bulbe rachidien, un nystagmus, une détérioration mentale importante, et une cécité visuelle. Il s'agit d'une leucodystrophie soudanophile (en anglais sudanophilic leucodystrophy) se caractérisant par la présence, à l'intérieur des zones de démyélinisation de corps gras ayant la propriété de se colorer.
  • La maladie d'Alexander ou leucodystrophie démyélinisante, est également une affection héréditaire se caractérisant par la présence de corps (éosinophiles) à l'intérieur des astrocytes du cerveau, qui sont en quelque sorte les cellules de soutien (la glie) des neurones. Ces corps éosinophiles présents dans les astrocytes, portent les noms de fibres de Rosenthal. Les patients présentent d'autre part, une démyélinisation diffuse, et une hydrocéphalie (présence de liquide en excès dans le cerveau). Les symptômes sont des troubles cognitifs, à type d'arriération mentale associés à des convulsions et des spasmes des muscles.
  • La maladie de Krabbe ou leucodystrophie globoïde est une affection neurologique qui commence vers l'âge de six mois environ. Les premiers symptômes sont une rigidité d'apparition progressive concernant les membres inférieurs, associée à un excès de mouvements (hyperkinésie), des convulsions, et des troubles de la vision à type d'anisocorie (différence de taille entre les deux pupilles). Les autres troubles oculaires sont un strabisme, et une atrophie (insuffisance de développement) des globes oculaires. Le patient présente parfois un syndrome cérébelleux. Cette maladie est liée à la destruction de la substance blanche du cerveau. L'examen microscopique montre la présence de cellules globoïdes contenant de nombreux noyaux. C'est une maladie génétique due à un déficit congénital en un type particulier d'enzymes : la galactocérébrosidase, ce qui aboutit à une accumulation de galactosylcéramide à l'intérieur du système nerveux. Le traitement nécessite une greffe des cellules souches hématopoïétiques (de sang) ce qui permet dans certains cas, de rétablir le niveau de galactocérébrosidase et d'améliorer les symptômes que le patient présente.
  • La maladie de Canavan ou dégénérescence spongieuse du névraxe, est une maladie héréditaire autosomique récessive (il est nécessaire que les deux parents portent l'anomalie génétique pour que la descendance présente l'affection). Cette pathologie neurologique est le résultat d'une mutation génétique portant sur le gène ACY2 (locus 17pter-p13). Elle est due à une diminution d'une certaine quantité d'enzymes dans l'organisme : l'aspartoacylase. Ceci aboutit à une dégénérescence de type spongieux du tissu composant le cerveau, et à une démyélinisation diffuse également. Cette affection neurologique concerne le nouveau-né, et débute par l'apparition de troubles de la motricité associés à des spasmes musculaires, et à une hydrocéphalie (excès de liquide dans le cerveau). Le bébé présente par ailleurs, des convulsions et des troubles de la vue. L'évolution est péjorative en 18 mois. Le diagnostic prénatal (effectué à la naissance) grâce a l'amniocentèse et à la choriocentèse est possible. Enfin, l'analyse ADN est un examen récent qui permet d'identifier les individus porteurs sains (ne présentant pas la maladie mais susceptibles de la transmettre).

 

Épidémiologie

La leucodystrophie est une maladie rare dont 30 % des cas ne sont pas encore déterminés. 

Examen médical

Examen complémentaire

Grâce aux examens paracliniques complémentaires, et plus particulièrement l'I.R.M. (imagerie par résonance magnétique nucléaire), on peut explorer le cerveau, permettant ainsi de mettre en évidence ces anomalies de la substance blanche. Toute la difficulté réside à ne pas confondre d'autres maladies avec les leucodystrophies . En effet, il existe des anomalies de la substance blanche appelées leucoencéphalopathies dont la cause n'est pas génétique, et dont l'origine est soit infectieuse, soit circulatoire, soit toxique, soit inflammatoire. Il existe également d'autres maladies se caractérisant par des modifications à l'I.R.M. qui sont également d'origine génétique, mais pour lesquelles il n'y a pas d'anomalies de la myéline.

Il existe de nombreuses variétés de leucodystrophie dont les leucodystrophies indéterminées représentant environ la moitié des leucodystrophies en général, ce sont (liste non exhaustive):

  • Les leucodystrophies indéterminées.
  • L'adrénoleucodystrophie.
  • La maladie de Krabbe.
  • Le syndrome CACH.
  • La maladie de Canavan.
  • La maladie de Pelizaeus-Merzbacher.
  • La maladie de Refsum.
  • La maladie de Zellweger.

Grâce à la présence des marqueurs, on arrive dans certains cas, à différencier les différents types de leucodystrophie entre elles. Un marqueur est une molécule, une substance chimique, composée de glycoprotéine (sucre + protéine) ou polypeptide (association de plusieurs acides aminés), présent dans l'organisme. La détection de ces marqueurs, permet d'identifier certaines cellules de l'organisme. Il peut être dosé dans les divers liquides biologiques et repéré sur la tumeur par immunoscintigraphie. Ces marqueurs doivent être systématiquement recherchés, avant de porter le diagnostic de leucodystrophie d'origine indéterminée, même si leurs manifestations varient beaucoup, notamment selon l'âge du patient. Le diagnostic d'une leucodystrophie en particulier, fait également appel à un ensemble de symptômes ainsi qu'aux résultats du scanner et de l'I.R.M. entre autres. Son évolution et la multiplication des examens, permettent également de porter le diagnostic de leucodystrophies indéterminées.

Évolution

Prévention

La génétique moléculaire, va permettre de progresser dans la détermination des différents types de leucodystrophies. L'aide des familles atteinte par ce fléau constitue un apport capital pour l'identification des gènes en cause dans cette maladie. Un questionnaire destiné aux familles de patients atteints de leucodystrophie indéterminée a été élaboré au sein d'ELA, il permettra de trouver des marqueurs les plus spécifiques possible.

De nouveaux moyens d'investigation vont être mis en place :

  • La spectroscopie de résonance magnétique devrait permettre de trouver de nouveaux marqueurs.
  • Des techniques nouvelles d'analyse cellulaire (immuno-fluorescence, hybridation in situ) devraient faciliter la thérapeutique, et le conseil génétique.
  • L'identification des gènes en cause sur des prélèvements de sang (conservés dans l'azote liquide) des malades, et de leurs familles.

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