Insuline

Définition

Définition

L’insuline est une hormone produite par le pancréas, pour aider à maîtriser le taux de glucose dans le sang, c’est-à-dire la glycémie.

Généralités

L'insuline est qualifiée d’hypoglycémiante, parcequ’elle diminue le taux de glucose (sucre simple) dans le sang (glycémie). Son insuffisance de fabrication, provoque le diabète.

Historique

L'insuline a été utilisée pour la première fois, comme médicament hypoglycémiant, par Frédéric Banting et Charles Best, en 1923 au Canada. 

Symptômes

Symptômes

Les symptômes que présentent les malades, le plus fréquemment, sont dus aux effets de l'hypoglycémie.

  • Cette hypoglycémie retentit essentiellement sur le système nerveux central, et entraîne ce que les spécialistes en endocrinologie, appellent les symptômes neuroglycémiques, dont les crises d'hypoglycémie à jeun, aggravent progressivement.
  • Le plus souvent, la maladie est méconnue, et les patients sont traités pour des troubles psychiques, voire pour une épilepsie (psychomotrice).

Les symptômes dus à l'hypoglycémie s'observent essentiellement le matin à jeûn, ou quand le patient ne prend pas un repas (la glycémie est dans ce cas, inférieure à 2,5 millimolles par litre). Il nécessaire de différencier :

  • La forme légère avec (liste non exhaustive) :
    • Céphalées (généralement frontales).
    • Faim.
    • Anxiété.
    • Tremblements.
    • Transpiration.
    • Troubles vasomoteurs (en rapport avec une perturbation de la circulation due à une fermeture ou à une ouverture du calibre des vaisseaux).
  • La forme grave qui associe, en plus des symptômes précédents, (liste non exhaustive) :
    • Des confusions.
    • Une désorientation.
    • Des troubles psychiques.
    • Des troubles visuels (dédoublement de la vue par exemple, diplopie).
    • Un comportement inhabituel.
    • Des douleurs abdominales.
    • Des contractions isolées des groupes musculaires.
    • Une aphasie (altération du langage).
    • Nystagmus (suite de mouvements saccadés du globe oculaire).
    • Une torpeur.
    • Des convulsions.
    • Le coma hypoglycémique qui associe :
    • Une chute de la température corporelle.
    • Des sueurs.
    • Une perturbation, signe de Babinski des deux côtés.
    • Des réflexes accentués.
    • Une hypercontractilité des muscles.
    • Des myoclonies (contractions isolées de groupes de muscles).

Généralement les insulinomes sont de petite taille, et ils ne dépassent pas 2 cm de diamètre. Ils sont également le plus souvent uniques. Seulement une très petite quantité sont malins (environ 10 %). 

Physiologie

L’insuline est fabriquée par le pancréas au niveau des cellules appelées cellules bêta des îlots de Langerhans. Elle est élaborée sous la forme de pro-insuline, il s’agit d’une forme d’insuline inactive uniquement utilisée pour le stockage. Cette pro-insuline va se diviser en deux parties selon les besoins de l’organisme :

L’insuline proprement dite circule dans le sang, et va se fixer sur des récepteurs spécialisés, et spécifiques situés à la périphérie des cellules (au niveau de leur membrane) dans :

Le rôle de l’insuline est de faire pénétrer dans les cellules, le sucre qui va servir de combustible pour produire de l’énergie. Dans le foie, son rôle est d’augmenter la mise en réserve du glucose sous forme de glycogène, qui est une longue chaîne de glucose pouvant être utilisée à tout moment, par les cellules de l’organisme. L’insuline favorise d’autre part, la fabrication des protéines, et empêche la destruction des lipides. La régulation de la sécrétion d’insuline est directe quand survient une hyperglycémie, c’est-à-dire quand le taux de sucre dans le sang augmente, la stimulation de sa synthèse se fait sans intermédiaire. 

Chez le diabétique insulinodépendant, la sécrétion d’insuline, est parfois simplement défectueuse, provoquant alors un diabète sucré. La traduction de cette insuffisance relative de la sécrétion d’insuline, se traduit par une hyperglycémie (augmentation du taux de glucose dans le sang).

L’insuline thérapeutique, est obtenue traditionnellement, par la purification d’extraits de pancréas de porc ou boeuf. Depuis quelques années, il existe des insulines qui sont fabriquées par le génie génétique, et qui ont exactement la même composition que l’insuline d’origine humaine. Il existe différentes variétés d’insulines, employées en fonction des résultats que l’on désire obtenir sur la glycémie. Ainsi, selon la durée d’action de l’insuline employée, on distingue trois formes :

  • De 6 à 8 heures, on parle d’une forme ordinaire.
  • De 8 à 12 h, on parle d’une forme intermédiaire.
  • De plus de 12 h, on parle d’une forme lente.

L’insuline, est uniquement prescrite en cas de diabète insulinodépendant, cependant dans quelques cas, elle est utilisée en dehors de cette pathologie. Le malade apprend généralement, à se faire les injections par voie sous-cutanée, une à trois fois par jour. En cas d’urgence, le médecin peut employer une insuline à action rapide, dans les cas d’hyperglycémie majeure, ou d’acidocétose diabétique. L’administration d’insuline par voie nasale, actuellement à l’essai, devrait pouvoir dans un futur relativement proche, se substituer (en partie seulement semble-t-il) aux autres formes d’administration des insulines par voie sous-cutanée, beaucoup plus contraignantes.

Si l'on injecte du glucose à une personne, elle présente une réponse insulinique, c'est-à-dire qu'elle fabrique de l'insuline. Si on donne à cette même personne, la même quantité de glucose, mais cette fois-ci par voie orale, c'est-à-dire sous forme d'aliment la réponse insulinique est bien plus importante. Il s'agit de l'effet incrétine qui est une variété de protéines (plus précisément de peptides), qui sont sécrétées par les cellules de l'intestin, en réponse à la prise d'aliments. Leur rôle est de stimuler la sécrétion d'insuline au moment du repas.

Physiopathologie

L'insulinome (du latin insula : île, en anglais insulinoma) est une tumeur du pancréas. Appelée également nésidioblastome, il s'agit d'un adénome, c'est-à-dire une tumeur bénigne langerhansienne (des cellules de Langerhans) ou maligne. Dans ce cas, la tumeur porte le nom d'épithéliome langerhansien (carcinome langerhansien). Certaines formes d'insulinomes, sont constituées de cellules sécrétrices d'insuline, entraînant une hypoglycémie, c'est-à-dire une chute du taux de sucre dans le sang. 

Le plus souvent l'insulinome apparaît entre 40 et 50 ans. C'est une tumeur endocrine (sécrétion d'une hormone dans le sang) du pancréas, qui dérive des cellules bêta de cet organe. 

Parfois les adénomes multiples, sont associés à des adénomes des parathyroïdes, et de l'hypophyse. C'est le cas par exemple de :

  • La néoplasie endocrinienne multiple de type I (NEM).
  • Parfois il s'agit d'une tumeur des glandes surrénales (syndrome d'Andersen).
  • De tumeurs mésenchymateuses thoraciques ou abdominales comme dans le syndrome de Dodge-Potter.
  • L'atteinte hépatique survenant concurremment avec l'insulinome fait partie du syndrome de Nadler-Wolfer-Elliot.
  • Le syndrome de Harris, appelé également hyperinsulinisme organique, est un ensemble de symptômes, comprenant entre autres une hypoglycémie (chute du taux de sucre dans le sang), due à des lésions organiques concernant le pancréas, et entraînant une sécrétion trop importante d'insuline. Il peut s'agir d'un insulinome, ou d'une hyperplasie des îlots de Langerhans.

Le terme hypoglycémie, désigne un taux bas, de sucre dans le sang. Elle entraîne l'apparition de symptômes relativement bénins (faim, fringale, maux de tête, petite agressivité). Les états hypoglycémiques, sont des phénomènes pathologiques, qui n'ont rien à voir avec une hypoglycémie simple, et qui se caractérisent par la survenue de symptômes fonctionnels tels qu'une fringale, des malaises, des palpitations, des transpirations, une accélération du rythme cardiaque, des nausées, des tremblements. Dans ce cas les dosages de la glycémie, c'est-à-dire du taux de sucre dans le sang, montrent qu'ils sont inférieurs à 2,5 millimolles par litre, soit 0,45 g par litre chez l'adulte. L'hypoglycémie est le résultat d'un déséquilibre entre, d'un côté la production de sucre par le foie, et de l'autre côté l'utilisation de ce sucre par l'organisme (ce que l'on appelle l'utilisation périphérique). 

Examen médical

Examen physique

Les dosages de la pré-insuline et du peptide C, permettent de poser le diagnostic avec quasi-certitude. 

Pour effectuer le diagnostic d'insulinome, il faut que le patient soit en hypoglycémie. Dans ce cas, la concentration plasmatique de l'insuline (partie liquidienne du sang) est élevée .

En pratique, pour diagnostiquer un insulinome de façon certaine, le test le plus fiable est de mettre un patient à jeun pendant 72 heures, et de mesurer les concentrations en glucose du sérum, et le peptide C toutes les 48 heures.

Dans ces conditions environ 80 % des patients, qui souffrent d'insulinome, développent une hypoglycémie au cours des premières 24 heures, et la quasi-totalité, soit environ 98 %, au bout de 48 heures.

Chez un individu normal, c'est-à-dire, ni obèse ni maigre, la concentration dans le sang de l'insuline, doit descendre en dessous de 43 picomols par litre, soit 40 mg par décilitre. D'autre part, il est nécessaire que le rapport de l'insuline sur le glucose soit inférieur à 0,3 mg par décilitre.

Examen complémentaire

D'autres épreuves sont susceptibles d'orienter également le diagnostic :

  • Il s'agit de l'épreuve de freinage par le jeûne (régime de Conn). Il est commencé en pratiquant un jeûne qui, s'il est bien supporté est maintenu pendant 48 à 72 heures. La glycémie et l'insulinémie (dosage de l'insuline dans le sang) sont effectuées au début de l'épreuve puis, ensuite, toutes les six heures. Habituellement elle se maintient au-dessus de 0,40 g par litre, c'est-à-dire 2,22 millimolles. L'insulinémie quant à elle, chute habituellement. Si l'on constate une chute de la glycémie au-dessous de 0,40 g par litre, et un taux d'insuline normal dans le sang, voire augmenté, ceci est en faveur d'un insulinome. Cette épreuve s'avère inutile, et même dangereuse, quand la glycémie du patient à jeun est déjà basse.
  • Il existe une épreuve supplémentaire susceptible d'orienter le diagnostic vers un insulinome, il s'agit de la suppression du peptide C (pro-insuline). Une quantité basse de peptide C dans le sérum sanguin, à jeun est en faveur d'une activité des cellules bêta du pancréas. Une perfusion d'insuline doit habituellement abaisser le taux de peptide C au moins de la moitié. S'il existe un insulinome, cette perfusion de peptide C n'entraîne rien.
  • Le test au glucagon consiste à injecter de manière intraveineuse 1 mg de glucagon. Ensuite il est effectué des dosages périodiquement de l'insuline dans le sang et de la glycémie. Normalement l'insulinémie et la glycémie, doivent augmenter au bout d'une demi-heure, à trois quarts d'heure, et redevenir normaux après deux heures. En présence d'insulinome, l'insulinémie est de 150 pico-unités par millilitre.
  • Le test au tolbutamide consiste à injecter de manière intraveineuse 1 g de tolbutamide en cinq minutes, ce qui entraîne normalement une baisse du taux de sucre dans le sang d'environ 50 % en une demi-heure, et une élévation brève et relativement précoce du taux d'insuline. En présence d'un insulinome, ces variations apparaissent plus précocement, et sont surtout plus importantes, puisqu'on constate une hypoglycémie sévère. C'est la raison pour laquelle, le test au tolbutamide est dangereux même quand il est effectué dans un service hyper spécialisé de diabétologie, et des maladies endocriniennes.
  • Les examens complémentaires, et plus précisément l'échographie et la tomodensitométrie (utilisée moins fréquemment) sont susceptibles de mettre en évidence la ou les tumeurs. La localisation préopératoire de l'insulinome est quelquefois possible pour deux tiers des patients en utilisant l'échographie et dans 4/5 des cas l'échoendoscopie.

Cause

Cause

Les causes d'une hypoglycémie sont :

  • La consommation insuffisante d'hydrate de carbone, c'est-à-dire de sucre.
  • Un repas retardé ou sauté.
  • Un effort physique inhabituel.
  • Des diarrhées.
  • Des vomissements.
  • L'utilisation des antidiabétiques oraux, c'est-à-dire des médicaments utilisés chez les individus diabétiques non insulinodépendants (ne nécessitant pas d'insuline pour équilibrer leur taux de sucre dans le sang), est susceptible également d'entraîner l'apparition d'hypoglycémie. Ces médicaments sont les sulfonylurées, les biguanides.  Les autres médicaments sont :
    • La pentamidine.
    • Les salicylates.
    • Le propanolol.
    • Les corticoïdes (cortisone) administrés de manière prolongée et en dose élevée.
  • L'absorption d'alcool, risque de faire apparaître une hypoglycémie, pouvant se manifester entre 15 heures, à une journée après son ingestion, chez un individu qui n'est pas alimenté normalement, ou chez une personne qui n'est pas habituée à boire de l'alcool. Ce phénomène est le résultat d'une production diminuée de glucose par le foie.
  • Les autres types d'hypoglycémie susceptibles de survenir sont les hypoglycémies endogènes. Il s'agit de l'hyperinsulinémie organique, qui apparaît en cas de tumeurs des îlots de Langherans (insulinome). 
  • Les affections endocriniennes, telles que l'insuffisance de sécrétion de la glande hypophyse que l'on appelle également hypopituitarisme ,associées à un déficit en hormone de croissance, de cortisol, peuvent engendrer une hypoglycémie (endogène). Il en est de même de la maladie d'Addison, et des carences en glucagon, ou en catécholamines.
  • Certaines affections concernant le foie, telles que l'hépatite aiguë sévère, la cirrhose, ou encore la stase hépatique par insuffisance ventriculaire droite, peuvent aboutir à une hypoglycémie.
  • Les affections auto-immunes, c'est-à-dire au cours desquelles le patient fabrique des anticorps contre ses propres tissus, et en particulier des anticorps de type anti-insuline endogène, ainsi que :
  • Les ​hypoglycémies néonatales surviennent chez le nouveau-né, dont la naissance s'est déroulée normalement, et qui est né à terme. Les dosages de sucre dans le sang, montrent qu'ils sont inférieurs à 0,4 g par litre, soient 2,2 millimolles par litre. En ce qui concerne le nouveau-né prématuré, les dosages sont de 0,3 g/ c'est-à-dire 1,7 millimolles par litre.
  • On constate parfois, la survenue d'anomalies congénitales du métabolisme, en relation avec un déficit de fonctionnement des enzymes, et en particulier :
    • La glucokinase-six-phosphatase.
    • Le glutamate-déshydrogénase.
    • La phosphorylase hépatique.
    • Le glycogène synthétase. Ceci aboutit à une forme d'intolérance au fructose, ou à d'autres maladies comme la galactosémie, la glycogénosel'hypopituitarisme.
    • Le déficit en acétylcholine déshydrogénase aboutit à l'apparition d'une hypoglycémie sans accumulation de corps cétoniques dans le sang. On parle dans ce cas d'hypoglycémie non cétonique.
  • Le syndrome de Beckwith-Wiedman est une affection génétique, due à une mutation du gène CDKN1C (locus 11p15.5), se caractérisant par une hypoglycémie grave du nouveau-né, qui apparaît une à deux heures après la naissance, et qui s'associe à une croissance trop importante de divers organes, c'est que l'on appelle une macrosomie, et plus particulièrement de la langue portant le nom de macroglossie.
  • La viscéromégalie c'est-à-dire l'augmentation des viscères, tels que le foie, les glandes surrénales et une hernie ombilicale, sont également possibles. L'évolution de cette affection se fait chez l'enfant, par l'apparition :
    • D'une tumeur de Wilms (adénocarcinome qui est une tumeur du rein).
    • Un rein en éponge.
    • Un carcinome des corticosurrénales.
    • Un hépatoblastome.
    • Un rhabdomyosarcome embryonnaire.
  • La nésidioblastose est une affection survenant rarement, et se caractérisant par une chute de la glycémie dans le sang, qui est le résultat d'un bourgeonnement des cellules qui sécrètent l'insuline à l'intérieur de l'épithélium (ensemble de cellules) du conduit du pancréas, associé à des micro-adénomes du pancréas, et à des cellules constituant cet organe. 
  • L'hypoglycémie sensible à la leucine, est une affection qui survient dans les conditions suivantes : la leucine est un acide aminé. La leucine a la capacité à provoquer une sécrétion d'insuline. Certains enfants sécrètent de manière excessive de l'insuline, à cause de la présence de leucine (en trop grande quantité) dans le sang. L'hypoglycémie survient généralement, dans les premiers mois de la vie, et son évolution est quelquefois sévère, nécessitant parfois une ablation partielle du pancréas, quand le traitement médical s'avère inefficace. L'hypoglycémie sensible à la leucine, nécessite une réduction des apports alimentaires en protéines de ce type. Sa diminution doit se faire dans des limites acceptables, de façon à ce que la croissance de l'enfant reste normale. Il est également possible, de diminuer la sécrétion d'insuline. Pour cela on utilise parfois un médicament que l'on appelle le diazoxide (Proglicem). L'ablation d'une partie du pancréas (pancréatectomie de réduction) est pratiquée pour les enfants ayant une forme sévère, ou rebelle, au traitement médical.
  • L'hypoglycémie fonctionnelle, correspond à une hypoglycémie qui se voit le plus souvent après certains repas. Elle peut également survenir chez certains individus, qui ont subi une intervention chirurgicale, dont le but était de les priver de leur estomac (dumping syndrome). L'hypoglycémie fonctionnelle, peut également être le résultat d'un diabète traînant ou latent. Dans ce cas, il est nécessaire de pratiquer une alimentation fractionnée et pauvre en glucides d'absorption rapide.
  • L'hypoglycémie non cétotique appelée également hypoglycémie hypocétotique, correspond à une réponse physiologique, c'est-à-dire normale à la suite ou durant un jeûne de la mobilisation des réserves de lipides, plus précisément des triglycérides, et des acides gras, de façon à constituer des corps cétoniques utilisables par l'organisme comme source d'énergie. Ce phénomène permet d'épargner le glucose à l'intérieur du sang, évitant de cette manière la diminution de la survenue d'hypoglycémie, en attendant la fabrication de glucides à partir des protéines, c'est-à-dire la néoglucogénèse. Chez certains patients, on constate des anomalies concernant la capacité à synthétiser des corps cétoniques, ce qui est susceptible d'aboutir à une hypoglycémie que l'on appelle hypoglycémie hypocétotique. Certain déficit enzymatique, de nature héréditaire, sont susceptibles d'entraîner une hypoglycémie hypocétotique, quelquefois grave. Parfois, concomitamment à ces affections, on constate une myopathie (atteinte musculaire véritable), ou une cardiomyopathie (atteinte des muscles du coeur), et quelquefois une encéphalopathie telle qu'elle peut s'observer au cours du syndrome de Reye.

Traitement

Traitement

Les traitements de l'insulinome sont :

  • L'exérèse chirurgicale, c'est-à-dire l'ablation chirurgicale de la tumeur. 
  • L'exérèse totale du pancréas, c'est-à-dire la pancréatectomie totale, est utilisée pour les tumeurs malignes. 
  • Quand il n'est pas possible d'opérer la tumeur, l'hypoglycémie peut être contrôlée par l'administration fréquente de petits repas, et de diazoxide à raison de 150 à 800 mg par jour. Le diazoxide est un médicament appartenant à la famille des benzothiadiazides, ayant des effets hyperglycémiants (ils font baisser le taux de sucre dans le sang). Les autres médicaments sont la diphénylhydantoïne et les analogues de la somatostatine (octréotide à utiliser avec prudence car cette molécule inhibe la sécrétion d'hormones de croissance et peut aggraver une hypoglycémie chez certains patients). 
  • Parfois la sécrétion d'insuline, à cause d'un carcinome Langerhansien, est diminuée grâce à l'administration de streptozocine à raison d'1 g par mètre carré de surface corporelle, par voie intraveineuse, une fois par semaine pendant quatre semaines.
  • En cas de survenue d'accidents hypoglycémiques, c'est-à-dire quand le taux de sucre chute énormément dans le sang, il est nécessaire de pratiquer une intraveineuse de sérum glucosé, puis d'administrer du glucose par voie buccale (manger du sucre), éventuellement d'administrer du glucagon. Il s'agit d'une hormone sécrétée par une partie du pancréas, et dont l’action fait augmenter la glycémie.

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