Le syndrome des jambes sans repos ne doit pas être confondu avec (liste non exhaustive) :
- Les myoclonies fragmentaires qui correspondent à de brèves contractions musculaires que les Anglais nomment twitchlike jerks, dont le rythme est inférieur à 150 millisecondes. Ces myoclonies fragmentaires sont plus ou moins visibles sur les mains et le visage, ne sont pas symétriques et ne sont pas non plus synchrones. Elles apparaissent essentiellement au moment du sommeil paradoxal.
- Les sursauts d'endormissement, appelés également myoclonies hypniques, sont des mouvements qui surviennent essentiellement, voire uniquement, pendant la phase de transition entre la veille et le sommeil. Ces mouvements du corps sont brusques et concernent les extrémités des deux côtés de façon synchrone. Ils sont de courte durée, inférieure à une seconde, généralement unique et non périodiques. Les sursauts d'endormissement myocloniques hypniques correspondent à une intensification de phénomène physiologique et sont considérés par certains neurologues comme normales sauf quand ils deviennent sévères.
- Les crampes nocturnes sont des contractions soutenues dont la durée est plus longue que les MPJS et qui s'accompagnent de douleurs des muscles des jambes généralement et les muscles du mollet. Les crampes nocturnes sont précipitées par la contraction de ces muscles au cours de l'étirement et sont soulagés quand le patient étire son mollet, c'est-à-dire amène les doigts de pied vers lui, la jambe étant tendue.
- Les myoclonies propriospinales sont des contractions musculaires brutales non périodiques et dont la propagation se fait de manière rostrocaudale ou crânio-caudale (de la tête vers la queue). Ce type d'affection est susceptible d'entraîner des insomnies importantes.
- Les tremblements hypnagogiques, que les anglo-saxons appellent rythmic feet movements, sont des mouvements de flexion/extension des pieds ou des orteils qui surviennent sous la forme de petites salves courtes dont la durée varie entre quelques secondes et 20 secondes. Ils apparaissent au moment de la transition entre la veille et le sommeil et sont susceptibles de persister au stade 1 et au stade 2. Ils sont le plus souvent considérés comme des mouvements normaux, c'est-à-dire physiologiques.
- Les dystonies paroxystiques nocturnes sont en fait une forme clinique de crise d'épilepsie partielle qui se caractérise par des attaques de 10 secondes à 2 minutes, parfois plus, survenant plusieurs fois par jour, au moment du sommeil lent, c'est-à-dire concernant les stades 2,3 et 4. Le plus souvent, les crises sont précédées d'ouverture des yeux. Ensuite, le patient présente des postures, des mouvements ressemblant à une chorée ou à un ballisme. Quelquefois, le patient émet des vocalises. L'électroencéphalogramme montre des anomalies mais pas dans tous les cas.
- Painful legs and moving toes sont des douleurs intenses concernant un pied ou les deux à la fois et généralement ressenties comme une sensation de brûlure par le patient. Ces sensations sont associées à des mouvements involontaires et irréguliers des orteils, s'accompagnant de dysesthésies qui ne sont pas soulagées, contrairement au syndrome des jambes sans repos, par la marche ou le massage.
- Le syndrome d'hyperplexie est un syndrome qui concerne le jeune enfant et au cours duquel on constate l'apparition de sursauts qui sont déclenchés par des stimulations à tous les stades de la vigilance (veille / sommeil).