Déficit en pyruvate déshydrogénase

Définition

Définition

Le déficit en pyruvate déshydrogénase (DPD), (en anglais deficiency of pyruvate dehydrogenase), est une maladie neurologique rare associant :

  • Des anomalies neurologiques.
  • Des anomalies du métabolisme énergétique, dû au mauvais fonctionnement de certaines réactions chimiques de l'organisme.

Et ceci secondairement au déficit d'une enzyme : le pyruvate déshydrogénase qui est à l'origine d'un excès d'acide lactique dans le sang.

Symptômes

Symptômes

Les symptômes d'un déficit en pyruvate déshydrogénase sont :

  • Tous les patients ne présentent pas le même tableau clinique (signes de la maladie) ainsi que la même évolution.
  • L'acidose lactique congénitale dont le début se fait très précocement (juste après la naissance), et qui se traduit quelquefois par un retard de croissance in utéro (à l'intérieur de l'utérus de la mère, avant la naissance).
  • Accouchement difficile.
  • Nouveau-né hypotonique (ne présentant pas la tonicité musculaire normale d'un enfant à la naissance).
  • Microcéphalie (volume du crâne inférieur à la moyenne).
  • Cécité due à une insuffisance de développement du système optique.
  • Epilepsie.
  • Tétraparésie spastique (en anglais spastic tetraparesis) : paralysie légère consistant en une diminution des possibilités de contraction des muscles des quatre membres, due à des perturbations neurologiques survenant au niveau de la moelle épinière de localisation cervicale (niveau du cou).
  • Ataxie : difficulté, voire impossibilité de coordination des mouvements, sous forme d'épisodes récidivants, qui débutent dans la petite enfance et qui sont quelquefois favorisés par l'absorption de sucre ou à la suite d'épisodes infectieux. Dans certains cas, les épisodes d'ataxie restent quelquefois isolés, dans d'autres le jeune patient présente une évolution proche du syndrome de Leigh.

Physiologie

L'acide lactique (en anglais lactic acid) est un produit fabriqué par l'organisme suite à une mauvaise oxygénation des tissus. Son accumulation dans l'organisme entraîne un état d'acidose (acidité sanguine excessive).

Les déficits en pyruvate déshydrogénase, dont le rôle est prépondérant au niveau du système nerveux central et plus particulièrement du cerveau, sont à l'origine d'une affection neurologique, essentiellement à la naissance, ou chez le nourrisson.

Physiopathologie

Contrairement aux autres tissus de l'organisme, le cerveau tire son énergie de réactions chimiques liées à certaines molécules, et plus particulièrement les pyruvates. Le cerveau, qui ne peut pas produire des réactions chimiques (oxydation dans ce cas présent) directement sur les acides gras, peut utiliser les corps cétoniques puisés directement dans le sang quand leur concentration est suffisante.

Des lésions survenant au cours de cette maladie pourraient être expliquées par différents phénomènes :

  • Accumulation de lactate.
  • Accumulation de pyruvate.
  • Augmentation de l'acidose.

Le taux de cette enzyme particulièrement bas, spécifiquement dans le cervelet (plus précisément une région du cervelet appelée le vermis). Les lésions où l'on observe une destruction du tissu nerveux, correspondent à celles où les besoins en énergie sont les plus importants, ou à celles où la vascularisation est insuffisante pour « nettoyer » les tissus abîmés par l'acide lactique produit. C'est le cas du tronc cérébral (zone située en arrière du cervelet, entre la moelle épinière en bas et le cerveau au-dessus) mais également les noyaux gris centraux (petits amas de substance grise noyés dans la substance blanche).

Les malformations du cerveau qui sont observées au cours du déficit en pyruvate déshydrogénase semblent plutôt être liées au déficit en énergie que véritablement à un effet polluant en relation directe avec une accumulation d'acide lactique dans ces tissus. Pour le comprendre, il faut avoir présent à l'esprit le fait que durant la période embryonnaire (trois premiers mois de la grossesse), le foetus tire son énergie du sucre selon un mécanisme que l'on appelle la glycolyse (en anglais glycolysis). Par la suite, quand son développement est devenu suffisant, parallèlement à celui du placenta de la mère, et à celui de la circulation du foetus, le bébé se procure de l'énergie grâce à un mécanisme que l'on appelle la voie aérobie avec l'utilisation directe du glucose (pour les spécialistes, l'oxydation aérobie du glucose).

A partir de ce moment-là, tout déficit aura des répercussions sur le système nerveux central du foetus, qui seront des malformations cérébrales dont les plus souvent décrites comme :

  • Un amincissement du cortex cérébral (couche de cellules disposées à la périphérie du cerveau) comportant des aires de nécrose (destruction de zones de substance grise)
  • Des modifications du corps calleux (zone du cerveau réunissant les deux hémisphères cérébraux et constituée de substance blanche : la grande commissure) à type d'amincissement avec une diminution des fibres nerveuses constituant ce corps calleux, et correspondant à la malformation la plus fréquemment observée.
  • Une absence des pyramides bulbaires (région du bulbe rachidien).
  • Un phénomène de pachygyrie (en anglais pachygyria) a également été observé, il s'agit de malformations du cortex cérébral (surface du cerveau) se caractérisant par des circonvolutions cérébrales (replis sinueux de la surface du cerveau, séparés par des sillons) trop épaisses, et trop peu nombreuses.
  • Un retard de myélinisation (insuffisance de fabrication de la gaine de myéline, qui est la gaine de nature graisseuse protégeant les fibres nerveuses) s'observe chez certains malades.

Examen médical

Labo

L'examen des tissus du cerveau qui sont lésés, montre la présence :

  • De kystes (en anglais cysts).
  • De transformation des noyaux gris centraux qui perdent leur fonction de cellules nerveuses, ceci au niveau du cervelet et du tronc cérébral. Ils apparaissent comme atrophiés (diminués de volume).
  • Il s'y associe quelquefois une spongiose (un aspect en éponge) des tissus nerveux, et une prolifération des capillaires (minuscules vaisseaux) qui sont évocateurs d'un syndrome de Leigh (appelé également encéphalopathie nécrosante subaiguë). Cette affection est due à un déficit en cytochrome c oxydase (COX) traduisant une anomalie des mitochondries (petit organe contenu dans la cellule et permettant la mise en réserve d'énergie de l'organisme). Les mitochondries anormales ont tendance à s'accumuler dans les muscles. Le syndrome de Leigh se transmet selon le mode autosomique récessif (il est nécessaire que les deux parents portent l'anomalie génétique sur un chromosome non sexuel pour que l'enfant ait la maladie).
  • Mise en évidence d'une grande quantité d'acide lactique dans le sang (10 à 20 mmol par litre).

L'étude des potentiels redox (oxydoréduction) permet de montrer une élévation, à jeun et après un repas, des lactates et des pyruvates dont le rapport est inférieur à 20. Le dosage du lactate dans le liquide céphalo-rachidien (liquide se trouvant dans les ventricules cérébraux) est le plus souvent élevé (> 2 mmol par litre).

Il est nécessaire de faire un dosage sur différents tissus de l'organisme (lymphocytes, fibroblastes – variété de globules blancs – , muscles) pour pouvoir affirmer le diagnostic de déficit en pyruvate déshydrogénase. Les spécialistes en biologie utilisent la mesure de la production de CO2 à partir de carbone pyruvate.

Examen complémentaire

Les examens complémentaires, et tout particulièrement l'échographie du crâne, ainsi que le scanner et l'I.R.M. mettent quelquefois en évidence une malformation cérébrale (diminution de volume du corps calleux ).

La spectroscopie localisée du proton par résonance magnétique nucléaire permet de mettre en évidence un dysfonctionnement à l'intérieur du cerveau.

Cause

Cause

Le déficit en pyruvate déshydrogénase est lié à un processus génétique lui-même lié à des mutations du gène qui code pour la fraction E1 alpha, située sur le chromosome X. en p22 . 1-22.2.

Pour les généticiens, ce gène est composé de 11 exons et les mutations les plus fréquentes à type d'insertion ou de délétion, sont situées sur les exons 10-11.Cette anomalie touche autant les filles que les garçons.

Il a été décrit des mères porteuses de l'anomalie génétique donnant naissance à des enfants présentant des signes modérés (retard intellectuel, difficultés de coordination des mouvements).

Traitement

Traitement

Les traitements d'un déficit en pyruvate déshydrogénase sont :

  • Apport supplémentaire de thiamine (vitamine B 1) qui favorise l'activation du pyruvate déshydrogénase.
  • Il a été proposé les dichloroacétates, dont l'efficacité est variable.
  • Eviter l'acidose lactique par l'intermédiaire d'un régime entraînant une élévation des corps cétoniques dans l'organisme. Pour cela, il faut réduire la ration de sucre, et augmenter la ration de lipides (corps gras). ​Pour cela, au moins 55% de la ration calorique journalière doit être apportée sous forme de lipides, 25 % sous forme de protides, et 20 à 25 % sous forme de glucides.

Évolution

Évolution

Le décès survient très rapidement chez certains enfants, et l'examen neurologique post mortem (sur le cadavre) montre un oedème (collection de liquide) dans le cerveau associé à des hémorragies.

Pour d'autres, il existe des acquisitions psychomotrices très pauvres, ainsi qu'une évolution prolongée jusqu'à l'adolescence.

Les infections semblent déclencher des poussées.

Dans la forme neurologique qui touche plus particulièrement les garçons, et qui s'accompagne d'ataxie, le pronostic reste très sombre s'accompagnant d'un décès dans les premières années de la vie.

Diagnostic différentiel

Le diagnostic de cette affection n'est pas facile, elle est souvent confondue avec l'encéphalopathie par anoxie (insuffisance d'oxygénation au moment de l'accouchement par exemple)

Prévention

Le diagnostic prénatal est particulièrement difficile du fait de la complexité génétique de la maladie : mosaïcisme (en anglais mosaicism).